內傷濕熱在結直腸癌發病過程中的作用

楊 陽 葉曉瑞

南京中醫藥大學第二附屬醫院/江蘇省第二中醫院肛腸中心,江蘇 南京 210017

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，在發達國家其發病率位居第3位[1]。近年來，隨著社會經濟的高速發展，工作生活節奏的加快，飲食結構的改變，我國結直腸癌的發病率也逐年上升[2]。傳統中醫學理論中，結直腸癌屬于“便血”“腸癰疽”等范疇，歷代醫學文獻不乏對此記載[3]。“證”是中醫學核心概念，長久以來，運用現代科學方法探索“證實質”微觀機制的研究都是祖國醫學研究的熱點內容。王曉戎等[4]整理了來自35篇關于結直腸癌證型研究的文獻的2360個病例，發現濕熱蘊結證是出現頻數最高的證型，可見濕熱和結直腸癌的發生和發展有著密切聯系。然而濕熱是如何導致大腸癌發生的？其可能的作用機制是什么，是目前沒有解決的一些問題，筆者在對內傷濕熱病因病機做相關了解的基礎上，整理和分析相關文獻，結合相關中醫理論以及現代濕熱證證實質的相關研究成果，分別從中西醫角度，闡述濕熱在大腸癌發生發展過程中可能的作用機制。

1 內傷濕熱的病因病機

內傷濕熱總的病因病機是臟腑功能失調，很大一部分原因與肝脾失調有關，祖國醫學認為肝主疏泄，如肝臟疏泄功能異常，氣郁化熱，熱生濕；脾主運化，如脾臟運化功能異常，則導致水谷在體內停滯從而濕從內生，濕郁生熱而使濕熱內生。《雜病源流犀燭·腫脹源流》記載：“怒氣傷肝，漸蝕其脾，脾虛之極，故陰陽不交，清濁相混，隧道不通，郁而為熱，熱留為濕，濕熱相生”，古人已觀察到肝脾等臟器的功能失調可引起內傷濕熱之證。著名醫學家孔伯華先生[5]認為：“蓋濕熱之由來，乃木旺土衰”，明確提出木旺土衰是內傷濕熱的病因病機，即肝郁脾虛，這對內傷濕熱病因病機探討具有極其重要的指導意義。

1.1 脾失健運 運即轉運、輸送；化即消化、吸收。脾主運化，即指脾具有把水谷變化成為精微物質，并將其轉輸到全身的生理功能。并且脾主運化水濕，亦稱運化水液，是指脾對水液的吸收、轉輸和排泄作用。飲入于胃，脾通過運化布散水精的過程，使得機體所需的水液可以順利上輸至肺，再通過肺的宣降功能，進而進一步從內滋養五臟，從外而使肌腠皮毛得到滋潤；其濁者，一部分通過化為汗液而排出體外，另有一部分經腎通過膀胱的氣化功能化為尿液。因此，脾主運化功能正常，就能有效防止水濕在體內的停滯，進而阻止水濕、痰飲等產生。如饑飽無度，勞逸失當、憂思過度、過食肥甘厚味及不潔的飲食，或素體肥胖、痰濕過盛者均易損傷脾胃，使脾失運化，進而導致食滯、濕阻、氣滯等，而時日久了，食滯、濕阻、氣滯均可化熱。酒性本身即“氣熱而質濕”，氣滯也是水濕停聚的重要因素，肥甘厚味極具生濕助熱的特性；濕邪內生，郁而化熱，濕阻日久化熱，而成濕熱之證。正如《脈因證治·三十三·腫脹》所言：“脾土轉輸失職，胃雖受谷，不能運化精微，聚而不散，隧道壅塞，清濁相混，濕郁于熱，熱又生濕。”從這些古籍中可以明確得出脾土運化失職，進而導致精微物質無法運化致使內生濕熱。

1.2 肝氣郁結 肝主疏泄，主要是指肝臟具有疏通、條達氣機的作用，進而使人體氣機平衡，以確保人體氣血調暢、水液散布代謝正常，從而使得脾胃運化功能正常。如果肝失疏泄，氣機阻滯，則會郁而化熱，或木郁土壅，氣機郁結，脾失運化，水濕不化，濕阻化熱而導致濕熱內生。現長期的精神刺激或劇烈的精神創傷超過人體的生理調節范圍，均可導致情志不暢，從而引起肝臟疏泄功能失常[6]。

2 內傷濕熱在大腸癌發病中的作用機制

2.1 從中醫方面來看 傳統中醫認為腫瘤的產生主要是由于機體內部的氣血陰陽失調,從而導致痰瘀毒凝結局部而成。從生理病理等方面看，氣血陰陽失調導致的痰瘀毒凝聚與機體微生態系統失衡導致的腫瘤微生態環境非常類似。陳玉龍等[7]認為結合對腫瘤微生態系統的認識，可以把腫瘤周圍的痰、瘀、毒、惡氣視為導致腫瘤發生和發展的微環境；而正氣，是指腫瘤周圍具有防御、修復功能,從而構成人體和維持人體生命活動的物質。正氣之所以可以轉化為惡氣,多由于在痰、瘀、毒的作用下導致氣的功能失調所致。“肥甘厚味”產生內生濕熱，由于脾胃受損，產生濕熱內蘊，惡澤泄氣留止，積聚乃傷。這提示，“肥甘厚味”食物通過臟腑運化，除了“水谷精華”被吸收外，部分轉化為“濕熱毒”，這些“濕熱毒”一部分是通過腸道轉運至腸道微環境，另一部分可能通過氣血傳遞到達該部位，導致“濕熱毒”聚集，從而改變腸道微環境，其可導致正氣轉化為惡氣，惡氣導致體細胞轉化為腫瘤細胞，并不斷推動著腫瘤細胞生長。在腫瘤發展過程中,腫瘤阻滯氣血運動，化生惡氣和毒邪,損傷正氣，進一步營造適合于自身生長的微生態環境。

2.2 現代醫學

2.2.1 誘發腸道炎性反應 自1863年知名病理學家Virchow[8]第一次提出“腫瘤源自慢性炎癥組織”,至Allavena等[9]認識到15%～20%的人類腫瘤發生與非可控性炎癥性疾病相關,再到2009年Nature期刊上[10]強調“腫瘤相關性炎癥為腫瘤的第七大特征”，可見炎癥與腫瘤的關系逐漸成為當下熱點研究問題。Lukas等[11]發現炎癥性腸病可以顯著提高大腸癌的發病風險，而通過應用非甾體類抗炎藥能大大減少結直腸癌等炎癥相關性腫瘤的發病率[12]。有研究表明,炎癥和腫瘤的有著密切關系,在腫瘤的發生及進一步進展的過程中，炎癥微環境在整個過程中扮演著不可或缺的角色[13]。近年來很多學者在關于大腸濕熱證本質的研究過程中，發現其本質之一可能與炎癥及免疫病理有關。其中慕瀾等[14]研究大腸濕熱證模型大鼠血清部分白細胞介素含量的變化中，發現模型大鼠血清IL-1、IL-2、IL-6含量較正常對照組明顯升高，認為此類與炎癥相關的細胞因子含量升高可能為大腸濕熱證的客觀指標，從而提出濕熱證本質之一可能與炎癥及免疫病理有關。李學等[15]采用綜合因素造模復制成大腸濕熱證動物模型,用光鏡和電鏡觀察模型大鼠腸道的病理變化，發現大腸濕熱證模型大鼠腸組織肉眼檢查示：彌漫性的腸管黏膜充血、水腫,有大量黏液和纖維蛋白滲出，部分大鼠腸管局部有小出血點；光鏡檢查示：腸黏膜充血、水腫，大量黏液和纖維蛋白滲出，局部散在小出血點；電鏡檢查示：細胞間隙擴，細胞器腫脹，微絨毛稀疏變短；黏膜下層有較多的淋巴細胞浸潤。實驗研究也顯示大鼠腸道炎癥病位比較廣泛，這些結果進一步證明濕熱證本質與機體的免疫及炎癥過程有關。程方平等[16]在濕熱證大鼠模型TLR4mRNA、NF-kBp65表達的對比研究中發現：濕熱組與正常組比較TLR4mRNA表達有非常顯著性增強(P< 0.01)。TLR-4是當前研究較多的細胞內受體，其和內毒素跨膜信號轉導有關，在人體腸癌細胞內有著廣泛表達，在炎癥相關的大腸癌發生發展過程中有著重要作用[17-18]。Yang等[19]研究發現其可以誘導N F-kB激活與核易位，進而促進合成效應細胞，以及TNF -α、IL-1、IL-10等炎癥介質的分泌。

2.2.2 抗氧化功能減退 癌癥的發生是由多因素引起的，其中包括自由基，尤其是活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)。現有研究已經證明，癌癥發生的兩個階段誘癌和致癌都需要活性氧自由基的加入，外源性自由基和內源性自由基以及自由基的鏈式反應啟動癌基因的表達和損傷DNA造成染色體突變，從而誘發機體產生癌癥[20-21]。自由基與癌癥的發生和發展密切相關,清除體內的活性氧自由基能夠有效的預防并抑制癌癥的發生[22]。有研究表明，具有抗氧化功能的植物多酚不僅可以預防癌癥發生，也能抑制腫瘤細胞的增殖能力[23-25]。ROS是生物體氧化還原反應的代謝產物，機體處于正常生理情況下，自由基的產生和清除始終維持在一個動態平衡中；而機體處于病理狀態時，機體抗氧化功能減退，兩者之間失去平衡，會對機體造成不同程度的傷害，導致包括腫瘤等疾病的發生。佟儷[26]研究表明，濕熱證病患血清中SOD活力減弱，MDA水平增高，證實濕熱證患者的自由基存在不同水平損傷。吳任九等[27]在中醫濕熱證動物模型的應用研究中亦得出同樣的結果，其發現氧化反應增多與抗氧化功能減退是濕熱證的主要病理改變，由此進一步導致細胞膜的完整性損傷，并引起壞死，促使大量的病理產物產生。劉德傳等[28]在探索微量元素、抗氧化劑和濕熱證的相關性中，發現在濕熱證模型中，大鼠血清Zn、Se等含量明顯下降，而Cu的含量發現顯著增高，谷胱甘肽過氧化物酶(GSH一Px)活力明顯降低。提出抗氧化功能下降是濕熱證得本質之一。認為在濕熱狀態下，機體抗氧化功能被嚴重消耗，發病病程越長，機體氧化和抗氧化系統平衡損壞越嚴重。結合臨床上濕熱為病的病程一般都會較長，而且往往纏綿難愈，這可能使機體長期處于高自由基狀態，大大增加誘發癌變的可能。

2.2.3 腸道菌群失調 腸道菌群是機體不可或缺的組成部分，在機體健康狀況下，腸道菌群可以始終保持平衡狀態，從而使其在許多生命活動中發揮重要的作用，例如可以維持腸道生理功能、促進營養物質消化吸收、調節機體免疫等[29]。但如果機體所處的內外環境發生了變化，比如年齡、飲食生活習慣、肥胖、高脂血癥等代謝性疾病以及抗生素濫用都會進一步引起菌群失調，從而可以引發多種疾病，其中結直腸癌的發生、發展與腸道菌群失調關系密切[30-31]。目前很多學者通過大量研究發現，各種胃腸道疾病的濕熱證中，患者的腸道均存在一定程度的菌群失調。江月斐等[32]在探討腹瀉型腸易激綜合征脾胃濕熱證腸道菌群的變化中，發現與健康人比較,濕熱證患者腸桿菌、腸球菌明顯增多(P<0.01)，雙岐桿菌、乳桿菌、消化球菌明顯減少(P<0.01)；酵母菌、擬桿菌無明顯改變。付肖巖等[33]認為清熱利濕型中藥在治療濕熱證腹瀉時同樣可以進一步調節紊亂的腸道菌群。陳韻如[34]通過選取24例潰瘍性結腸炎患者, 其中中醫辨證為脾胃濕熱證17 例, 脾氣虛證7 例, 另選10 例正常人為對照組，運用TaqMan 熒光定量PCR技術, 對研究對象糞便標本中腸道菌群最重要代表菌一雙歧桿菌和大腸桿菌的DNA進行熒光定量, 再通過比較各組間糞便標本中相應微生態檢測指標的變化，發現濕熱證患者糞便中的雙歧桿菌含量明顯低于脾氣虛證及正常人組。

3 結語

現代研究發現，結腸干細胞(intestinal stem cell，ISC)是普遍認為存在于人體腸隱窩一些能夠自發更新、分化的細胞。通過對一系列基因的調解，ISC在結腸自我更新及修復中有著重要作用，從而可以保持結腸的動態平衡，維持腸道粘膜的再生、分化和更新[35]，當結腸干細胞收到各種內外因素的影響會導致一系列的結腸基因突變。筆者認為無論是濕熱產生的“濕熱毒”，還是由其誘發的腸道炎性反應、氧化抗氧化系統失衡、腸道菌群失調等均會對腸隱窩微環境產生影響，濕熱纏綿難愈，長此以往，致癌基因突變由緩慢的量變積累直到最終的質變，從而導致ISC進展為結腸癌干細胞，最終導致結直腸癌的發生。關于這一點筆者會作進一步深入探討，以期可以為結直腸癌預防和治療尋找新途徑。