川崎病與疫苗接種的研究共識

焦富勇，高晨娜，王菊艷，郭和昌，杜忠東

(1.陜西省人民醫院兒童病院，陜西 西安 710068；2.西安醫學院臨床兒科專業，陜西 西安 710021；3.臺灣高雄長庚紀念醫院川崎癥中心，臺灣 高雄 83301；4.首都醫科大學附屬北京兒童醫院，北京 100045)

川崎病(kawasaki disease，KD)又稱川崎癥，即皮膚黏膜淋巴結綜合征，為學齡前兒童常見病癥，其被認為是導致兒童心臟病的主要原因[1]，如不及時治療，KD患者合并冠狀動脈并發癥的風險將顯著增加。臨床上常規治療KD的藥物是丙種球蛋白(IVIG)聯合阿司匹林(ASA)。KD病因尚不明確，以往流行病學調查及臨床實踐研究中表明該病觸發因素可能為廣泛分布于人類身邊的微生物或是免疫反應，目前認為KD與疫苗接種在時間上具有相關性。為積極監測和評估新的或當前使用的疫苗與KD發生率相關與否，選取了相對廣泛適用的KD病例?，F就KD及疫苗接種的病例研究報告綜述如下。

1川崎病相關疫苗的種類

KD可能與白喉-破傷風-百日咳(DPT)、脊髓灰質炎、b型流感嗜血桿菌(DTP-IPV-Hib)、日本腦炎、麻疹-流行性腮腺炎-風疹(MMR)或者麻疹-流行性腮腺炎-風疹-水痘(MMR-V)、B型腦膜炎球菌(4CMenB)、肺炎球菌(PCV)7價和13價、輪狀病毒、乙型肝炎、流行性感冒、黃熱病、狂犬病(RIG)等疫苗存在時間關聯，且病例報告表明這并非偶然聯系。

2川崎病相關疫苗接種的反應

2.1關于卡介苗接種

有學者發現，現有的卡介苗接種處，紅斑、硬化和結痂也可能是診斷KD的重要線索，這是對熱休克蛋白的免疫病理反應的結果[2-8]，更常見于男孩患者[2，9]。這種反應通常發生在疾病發作后的第1～4天[2-6]，尤其是在兒童出生或早期普遍接種卡介苗的環境下[2，7]。該特性已被KD的診斷指南認可[10]。在20個月以下的患者中，卡介苗接種的反應更有可能發生；隨著接種疫苗時間的延長，患者的反應往往下降[2，4-5，9，11]。

2.2關于流行性感冒、乙肝、黃熱病疫苗

Shimada等[12]報告了1例2歲的女孩，在接種第2劑流感疫苗后出現發熱，時間不定，隨后發展為雙側結膜炎，頸部淋巴結腫大，口腔及外周出現病變。

Miron等[13]報告了1例35天的男孩，接種第2劑乙肝疫苗后的一天開始不適，出現了持續發熱，非膿性結膜炎，口腔及周圍病變等一些川崎病的典型癥狀，并發展為冠狀動脈損傷，在接受了IVIG聯合阿司匹林的治療后，最終退熱。

Schmoeller等[14]報告了1例在接種黃熱病疫苗20天后出現癥狀的12歲男孩，表現為持續發熱，結膜炎，頸部淋巴結腫大，超聲心動圖顯示冠狀動脈病變，患者接受了免疫球蛋白和阿司匹林的治療，并對冠狀動脈病變進行了治療。

2.3關于DPT和DTP-IPV-Hib及RIG疫苗

Oka等[15]發現1例兒童在第1次和第3次接種DPT后5～6天內均出現了KD癥狀，但未說明該疫苗為全細胞疫苗還是無細胞疫苗。

Halperin等[16]報告了兩種DTP-IPV-Hib疫苗，Pentacel和Infanrix兩種品牌之間的交換性研究報告稱，在433個參與者中，有1例患者在Infanrix疫苗接種后21天發生KD，然而這一事件被評估與該疫苗無關。

有研究報告了1例死于狂犬病并發癥的9歲男孩，超聲心動圖顯示冠狀動脈擴張，尸解記錄有冠狀動脈血管炎，研究中分析了這種不尋常的組合，推測KD可能由一種潛在的與狂犬病病毒發病機制類似的病原體所致[17]。

2.4關于普通疫苗

在KD暴發期間，科羅拉多州的病例對照研究中，有37名患者符合疾病預防和控制中心(CDC)對KD的定義，盡管沒有證據表明KD與疫苗接種存在直接聯系，但統計報告顯示，在接種疫苗30天內，KD與疫苗接種的比率為1.3%[18]。

在一項觀察性研究中，通過調查1 721 186名0～6歲兒童在1996—2006年的Vaccine Safety Datalink(VSD)中KD的比例，并根據接種時間，使用醫療記錄對結果進行驗證，發現無直接證據顯示接種疫苗后KD發病率增加，但顯示了明顯的保護效應[19]。

有學者回顧了從1990—2007年美國疫苗不良事件報告系統(VAERS)收到的所有KD病例，顯示在91%的病例中，KD的發病時間在接種疫苗后30天內[20]。

2.5關于MMR和MMR-V疫苗

克萊因的團隊在使用美國VSD數據評估MMR和MMR-V疫苗接種后，包括KD在內的7種主要不良反應，得出約每11 824例注射MMR-V中出現1例KD，但其認為MMR和MMR-V不會增加KD的風險[21]。

2.6關于日本腦炎和DTP-IPV-Hib疫苗

2009—2012年間，在總共9 655萬次注射中有6 024例不良事件發生在日本腦炎疫苗接種后，其中有1例不完全KD的報道發生在疫苗接種后4天[22]。

Liang等[23]使用美國疫苗不良事件報告系統數據庫，在共計59 884例被認為是DTP-IPV-Hib疫苗接種的不良事件報告中，發現37例KD病例，與其它常規兒童疫苗相比，對DTP-IPV-Hib疫苗接種的整體或分層分析顯示，不成比例的信號報告(SDR)未增加。

2.7關于輪狀病毒疫苗

Tom-Revzon[24]回顧了包括Ⅲ期和其他輪狀病毒疫苗的臨床試驗，在美國疫苗不良事件報告系統(VAERS)中發現了3例KD，VSD數據中顯示1例未證實，而在36 150例嬰兒的輪狀病毒療效和安全試驗中發現了5例KD。

在德國，研究人員對全國范圍及住院治療的數據進行了回顧[25]，使用疫苗接種的年齡分層數據，估計了6年內KD的風險變化。該研究表明未發現輪狀病毒疫苗接種與KD發生率顯著增加存在直接關系。Oberle等[26]在前瞻性研究中使用了一個德國自發建立的不良事件數據庫來研究輪狀病毒疫苗與KD之間的潛在關系。在接種了輪狀病毒疫苗而不是Rotarix之后，發現了34例KD病例。

Suryakiran等[27]總結了用于Rotarix疫苗的多重隨機雙盲安慰劑對照Ⅱ期和Ⅲ期試驗的安全數據，未能證實疫苗組中KD顯著增加。

Loughlin等[28]一項基于健康保險索賠的上市后評估檢測了輪狀病毒疫苗接種后KD的風險，其對KD病例的定義基于CDC，總共有4例KD確診病例，其中只有1例是輪狀病毒疫苗接種者，在接種后30天內發現，其相對風險被確定為0.4～0.7，最后得出的結論是輪狀病毒疫苗與KD之間無關系。

2.8關于4CMenB疫苗

Martin等[29]在一篇文獻中報告，共計4 000余名嬰兒接受了至少一劑4CMenB疫苗，其中有6例疑似或確診的KD病例。這6例包括Gossger記錄的2個病例，另外4例未提供細節。

O’Ryan等[30]報道了在所有多組分4CMenB血清研究中發現7例KD疑似病例，并回顧了包括Vesikari等[31]和Gossger等[32]的研究報告。這些報告估計KD的年發病率為72/100 000人，對照疫苗的年發病率5 600/100 000人。審查結論認為無法對二者建立因果聯系，Vesikari等在接種4CMenB疫苗(結合常規疫苗接種)的初級階段，在共計2 480名注冊嬰兒中發現了4例KD疑似病例。Gossger等[32]報道了1 885名接種4CMenB疫苗(加上常規疫苗)后的2例KD病例，考慮其中1個病例可能與專家審查后的疫苗接種有關。

在為期16個月的時間內，新西蘭的不良反應中心收到了2 212份報告，在4CMenB疫苗接種后發現了18例KD，其中8例發生在接種后的8～256天內，其均接受過一次或多次4CMenB疫苗接種[33]。

2.9關于肺炎球菌疫苗

使用美國VSD數據，Tseng等[34]觀察到13價肺炎球菌結合疫苗(PCV-13)(599 299次注射)與7價肺炎球菌結合疫苗(PCV-7)接種相比，KD的風險增加了2倍。在該項研究中，接種疫苗后的56天內報告了30例KD的診斷，KD病例是使用AHA指南來定義的[35]。根據嚴重程度，其中5例是完全型，7例是不完全型。在對PCV-7進行的第4期觀察性數據庫安全研究[36]中，比較了PCV-7(n=65 927)的嬰兒和DTP-IPV-Hib(n=40 223)的歷史對照，以評估包括KD在內的自身免疫性疾病的發生情況，共有59例KD，PCV-7患者42例，對照組17例。在PCV-7組中，大多數KD病例發生在第3劑和第4劑之后。除了研究組和對照組平均6天的發熱，無其它臨床標準被提及，在對共變量進行調整后，PCV-7疫苗接種后KD沒有顯著增加。

在一項比較PCV-13和PCV-7疫苗接種的安全性和免疫原性研究中未顯示KD顯著增加[37]。報道的1例KD發生在第1次注射PCV-13疫苗49天后。在墨西哥的其他常規兒童PCV-13疫苗接種的安全性和免疫原性研究中，一名兒童在首次接種后5天被診斷為KD，但沒有描述除發熱以外的其他癥狀[38]。

綜上，部分病例證據并不足以支持疫苗接種同KD之間具有明確相關性。目前針對KD兒童使用疫苗的研究尚不多，常規疫苗接種對KD兒童的健康成長仍是重要環節。在KD患者中，接種不活化疫苗并不會引起免疫原性(immunogenicity)的問題，所以不活化疫苗可以根據標準的免疫接種程序予以接種。臨床針對KD患兒應及早確診，早期予以IVIG治療。由于IVIG會干擾抗體的產生，因此建議在經IVIG治療后的9～11個月內，不宜進行麻疹、風疹、流行性腮腺炎、水痘、活性日本腦炎疫苗等疫苗的接種，其他疫苗則不需延后接種。以aspirin治療的KD兒童為例，建議接種流感疫苗以預防雷氏綜合征候群的潛在風險。無水痘病史的KD兒童，應在停用aspirin的2天后再接種水痘疫苗，且建議在接種后6周內使用其他抗血小板藥物代替aspirin。

接種疫苗后的積極監測也非常重要。臨床和尸檢結果顯示，未經治療的KD導致冠狀動脈瘤的病例多達1/4[14]，在發達國家其為最常見的引起兒童心臟病的原因[36]，在發展中國家[34]，KD也得到越來越多的認識。另外，在不同的監測系統及流行病學調查中，應使用標準化的KD病例定義，便于解釋并促進KD與疫苗相關的臨床和科學研究，并對未來疫苗的安全性研究有其實用價值。