丹參注射液臨床常見不良反應類型與原因分析※

宋明鴿,謝心悅,齊敬儒,石曉麗,隋曉峰,曲婷婷,韓 喆,隋 華

(1.大連醫科大學,遼寧 大連116000;2.大連大學附屬中山醫院,遼寧 大連116000;3.大連市藥品不良反應檢測中心,遼寧 大連116000;4.遼寧省大連市皮膚病醫院,遼寧 大連116000)

丹參是唇形科鼠尾草植物丹參的干燥根。中醫認為,丹參性味苦寒,歸心肝經,具有活血化瘀、涼血、去癰、平燥等功效。研究發現,丹參可改善微循環,具有抗凝血作用[1]。由于丹參注射液有良好的臨床療效,所以被廣泛應用于心腦血管疾病、糖尿病并發癥、肺源性心臟病、慢性腎病、婦科疾病、骨傷科疾病等的治療[2]。隨著丹參注射液的廣泛應用,不良反應報道也日益增多。丹參注射液是國家基本藥物目錄品種,也是國家藥品不良反應監測中心2010—2012年重點檢測品種。根據國家藥品不良反應監測年度報告,2011—2014年中藥注射劑不良反應報告數量逐年升高,其中丹參注射劑報告數量排名第7位[3]。在臨床工作中,充分認識藥物的風險因素,采取合理的方法提高丹參注射液的安全與療效、降低風險成本十分重要。現對丹參注射液臨床應用不良反應類型和原因進行綜述。

1 丹參注射液引起的不良反應類型

1.1 變態反應 據文獻報道,過敏反應是丹參注射液最常見的不良反應,嚴重者可出現過敏性休克,甚至死亡。過敏反應可發生于用藥后,反應類型也較多,常見的有蕁麻疹、皮疹、瘙癢、潮紅、斑丘疹、皰疹等,也有牙齒過敏、喉頭水腫,甚至出現多系統損害的案例報道。藥理學研究認為,可能是丹參酮與酚性結晶體進入人體后,作為抗原與血漿蛋白結合形成致敏原而具有免疫原性,與抗體結合后引起相關細胞釋放組胺、血漿激肽等擴血管介質,導致組織水腫,滲出物、分泌物增多,由此發生一系列過敏反應[4]。

(1)皮膚變態反應 過敏性藥疹為丹參注射液最常見的變態反應,表現為四肢出現皮疹、紅色斑丘疹等癥狀。在相等劑量下,靜脈快速注射比肌內注射更容易引起變態反應[5]。

(2)藥物性哮喘 丹參注射液引起哮喘的基本癥狀有打噴嚏、流涕、咳嗽、胸悶等,不良反應程度與用藥有著明確的時間先后關系。停藥后可有不同程度緩解,在患者緩解數小時后可再次發作,甚至導致哮喘持續狀態[6]。

(3)過敏性休克 有些患者在應用丹參注射液后,出現低血壓、皮膚濕冷、手腳冰涼、心率加快等癥狀,少數患者發生過敏性休克甚至死亡[7]。主要原因有兩點：一是丹參注射液與右旋糖酐-40聯合用藥時易產生過敏性休克[8]。二是丹參注射劑中的鞣質與血漿蛋白結合形成抗原,與人體內抗體結合,導致過敏性休克發生[9]。

(4)過敏誘發癲癇 少數文獻報道,有患者短暫靜脈滴注后突然暈倒,引發癲癇。此情況少見,機制尚不明確[10]。

臨床用藥過程中,對于有過敏史、用藥禁忌史的患者不應隨意擴大藥品的適用范圍和慎用范圍,在使用劑量、注射時間、聯合用藥等方面應當嚴格監控,這樣才能減少過敏反應的發生。

1.2 呼吸系統不良反應 常見癥狀有胸悶、氣喘、呼吸困難、呼吸道出血、咳嗽等,少見肺結核咯血。可能的機制是丹參使外周血管血流速度加快,肺泡毛細血管開放增大增多,通換氣加快導致呼吸困難、咳嗽等癥狀出現[2]。

1.3 消化系統不良反應 常見癥狀有呃逆惡心、嘔吐、腹痛腹瀉、厭食及輕度肝損害,嚴重時有消化道出血及嚴重腹瀉、急性胃痛、藥物性肝炎等[11]。有文獻報道,丹參注射液靜脈滴注引起呃逆,患者原發病以頸肩腰腿痛為主,注射時加入葡萄糖注射液混合使用。呃逆是常見的生理現象,由橫膈膜痙攣收縮引起。其機制可能是丹參注射液中的某些化學成分作用于患者的迷走神經,使迷走神經過度興奮,繼而使其支配的肌肉發生陣發性不隨意性攣縮,引起呃逆;也可能與個體差異,如性別、年齡、體質和病理狀態等因素有關[12]。

1.4 神經系統不良反應 常見癥狀為頭暈頭痛、視線模糊等。動物實驗研究表明,向大鼠側腦室內注射丹參注射液10 min內,小鼠血壓和心率明顯降低,且血壓及心率的降低與丹參注射液的劑量、純度呈正相關。推測丹參注射液引起頭暈頭痛的機制為丹參注射液通過擴張血管引起血壓和心率降低,血流加快,導致頭部的供血不足,產生頭痛頭暈及視覺模糊等不良反應[13]。

1.5 心血管系統不良反應 丹參注射液靜脈滴注還能引起心動過緩過速、心悸、心律失常、血壓異常、心力衰竭、心前區疼痛等心血管系統不良反應,其中心慌、心悸、血壓驟變均符合過敏性休克癥狀,且均合并皮膚或呼吸系統或胃腸道系統的Ⅰ型過敏反應癥狀。因此,丹參注射劑導致心血管系統不良反應為藥物過敏所致。其中心悸發生機制為注射液中含鞣質,使血漿蛋白沉淀,紅細胞變性、變形、破裂,壞死紅細胞與心肌細胞結合,自律細胞功能失常故引起心律失常[14]。黃璐明[15]報道,患者使用復方丹參注射液靜脈滴注治療冠心病,出現心率加快、胸悶等癥狀,同時心電圖顯示竇性心動過速,其機制可能與丹參的擴血管作用、迷走神經的興奮作用有關[16]。丹參注射液引起的心前區疼痛機制目前尚不明確。

1.6 全身性損害 全身性損傷為多個系統損傷共同體現,包括同時出現寒戰、發熱、乏力、多汗、胸悶、疼痛、心前區不適、休克等。患者常表現為發熱、皮膚紅腫,嚴重者甚至出現過敏休克,也表現為多個系統的損害[13]。

1.7 血液系統不良反應 丹參注射液引起血液系統不良反應癥狀主要有不明原因出血、女性月經崩漏、血小板減少等,性別有差異,以女性居多。嚴重者可出現流血不止的癥狀,孕婦則可能導致流產。丹參注射液引起血液系統不良反應可能與丹參活血化瘀的功效有關,丹參能抑制血小板聚集,抑制凝血功能[17],具有擴張血管、增加人體組織血流量、糾正血液高凝狀態的作用,但也會增加出血風險[18-19]。因此,對于孕婦、部分血液病患者應當慎用,且不應與抗凝血藥物配伍運用。

1.8 泌尿系統不良反應 丹參注射液導致的不良反應中,泌尿系統損害約占6%～7%。其中,部分患者出現多尿癥、蛋白尿、尿血等癥狀,少數患者伴有加重,其機制可能為丹參注射液擴張腎血管,增加腎血流量,腎小球毛細血管床開放增加,導致蛋白漏出增多[20]。中老年患者常見的不良反應為腎功能損傷,多因其身體功能逐漸衰退,對藥物吸收、代謝、排泄能力減弱。

部分患者出現溶血性尿毒綜合征,以微血管性溶血性貧血、血小板減少及急性腎衰竭為特征,發病機制大致有兩點：一是丹參注射劑所含的物質破壞血小板;二是丹參注射劑純度低,雜質多,肝臟解毒功能不足,物質累積在腎臟,腎臟排泄廢物能力有限,不能及時排除物質,導致急性腎衰竭發生[21]。

1.9 其他不良反應 在丹參注射液常見的其他類型不良反應中,靜脈炎發生率較高。研究發現,臨床中經常存在劑量不規范和滴注速度過快等問題。如果藥液滴注過快,會引起血管壁壓力增大,血液回流受阻,最終導致靜脈炎、注射部位疼痛或麻木等不良反應發生[22]。丹參注射液在使用時常引起血管性水腫。血管性水腫發病機制類似于蕁麻疹發病機制,水腫部位常見顏面、下肢、喉頭、眼球結膜等。其中顏面水腫特點為輕則嘴唇腫,重則眼、耳朵、舌頭發腫,但是皮膚顏色無變化或者微紅;肢體腫脹、不紅、有癢感,經熱敷不見好轉;眼球結膜水腫時,患者癥狀為眼睛脹痛,似欲突出,視物不清,檢查結果為眼瞼輕度腫脹、眼球結膜高度水腫等[23]。生殖系統方面的損傷臨床主要表現為性功能減退,機制目前尚未明確[24]。丹參注射液引起關節畸形,末梢神經痛的原因尚未明確。肝細胞損傷可能是因丹參注射液藥物組分較多,肝細胞吸收解毒能力不足,藥物留滯肝臟造成[25]。除此之外,少量患者出現語言障礙、肌肉震顫等,其機制尚未明確。

2 丹參注射液引起的不良反應原因

2.1 自身因素 多數過敏反應與患者自身有關,出現過敏反應的患者多數對某一過敏原產生過敏反應。因此,事先詢問過敏史再給藥,可在一定程度上減少不良反應發生。丹參注射液不良反應絕大多數是中、老年患者,可能與中老年患者多患有心腦血管疾病,使用丹參注射液比例較大有關;另外,也可能與老年患者自身代謝、排泄功能減慢有關[24]。

2.2 臨床用藥及制劑因素 神經系統不良反應可能為血管擴容過快所致,如果注意降低輸液速度或濃度,可減少此類不良反應發生。使用一次性精密過濾輸液器能夠減少丹參注射液不良反應比例[26]。在臨床上大力推廣使用該輸液器,可減少因過濾不當、細小沉淀等引起的不良反應。

2.3 其他因素 部分過敏反應的發生與藥品工藝不合格有關,使非有效成分或易引起過敏的物質仍保留在注射劑中。此外,質量控制不合格,產品出現問題易被忽視,使用過程中也易引發危險。在生產藥品時,要嚴格把控各個環節,避免不合格藥品生產和在市場上流通。

3 總結

丹參注射液引起不良反應受到越來越多的關注,引起的不良反應癥狀多種多樣,有關引起不良反應的機制研究不斷深入。丹參注射液被廣泛應用于臨床,不良反應報道隨之增多。目前,丹參注射液引起不良反應的機制研究較少,很多不良反應的發生機制尚不明確,有待深入研究。分析不良反應的發生原因,深入了解和研究丹參注射液不良反應發生機制,提出應對措施,是減少丹參注射液不良反應的有效途徑,對臨床用藥安全具有重大意義。