肌肉組織和脂肪組織對絕經后女性骨密度及骨強度的影響及作用機制

王昌軍 尹宏

1. 南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029 2. 南京市中醫院，江蘇 南京 210001

絕經后女性是骨質疏松癥(osteoporosis，OP)的高發人群，目前臨床上診斷OP仍是根據雙能X 線吸收測量法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)測出的骨密度(bone mineral density，BMD)。然而BMD只是單純的結構指標，雖然能準確反映骨的礦物質含量，但它沒有將骨結構和材料特征、附著在骨骼上的肌肉數量、肌肉力量、關節活動功能等納入，因此單純地用BMD診斷OP，預測骨折危險性，其準確性和敏感性均受到了較大的限制。而骨強度則不同，它是結構和功能的綜合指標，包括骨礦密度和骨質量，能夠更好地評價骨的抗骨折能力，從而更準確地診斷OP，預測骨折風險[1]。因此，近年來，除BMD外，骨強度也成為絕經后女性骨質疏松癥的一大研究熱點。調查發現，較高的體重是骨質疏松及其脆性骨折的保護性因素，而肌肉和脂肪之和占體重的95%，研究表明肌肉量和脂肪量對BMD、骨強度的影響作用是不同的，有必要進一步進行研究。BMD方面，目前研究普遍指出絕經后女性的骨量與體脂和肌肉變化有關，并且存在部位差異[2-5]；骨強度方面，既往有研究[6-7]認為脂肪組織是影響骨強度的主要因素，有的認為是肌肉組織而非脂肪組織決定骨強度[8-9]，也有[10]認為脂肪組織和肌肉組織對骨強度的影響同等重要。這些研究結果為防治骨質疏松癥提供了新的思路，筆者將就此作一綜述。

1 絕經后女性骨密度和骨強度及體成分的變化

1.1 絕經后女性骨密度及骨強度的變化

部分地區曾做過流行病學調查，對不同年齡段的女性BMD值進行測量、統計、分析，結果發現女性在40歲之后，BMD開始隨年齡增長而下降，而從50歲左右開始骨量丟失加速, 60歲左右開始出現明顯的骨質疏松改變，骨量的這種變化規律可能與女性絕經前后雌激素水平變化有關。并且從60歲開始髖部BMD明顯低于同年齡組腰椎BMD，因此診斷老年OP髖部BMD比腰椎BMD更精確[11-13]。而我院一項前期研究表明，股骨頸BMD (g/cm2)、全髖BMD (g/cm2)、股骨頸皮質比率 (%)、股骨頸最小寬度(mm)等參數與老年女性髖部骨折具有顯著相關性[14]，說明絕經后女性BMD及骨強度的下降易導致骨折的發生。

骨強度方面，馬衛紅等[15]研究發現甘肅省藏族和漢族婦女絕經前骨強度指數明顯均高于絕經后藏族和漢族婦女，說明女性在絕經后出現骨強度下降。而進一步研究發現，藏族女性骨強度分別在18～29、30～39歲達到峰值，之后隨年齡增長骨強度下降，在50歲左右會出現一次劇烈下降，這與骨量加速丟失的時間點相一致[16]，而這極有可能與絕經有關。以上研究說明絕經后女性處于一個BMD及骨強度迅速下降的階段，根據BMD和骨強度的變化規律采取適當的措施干預，對防治OP、減少骨折發生有重要意義。

1.2 絕經后女性體成分的變化

絕經后女性因為體內激素水平改變以及年齡增長，出現一系列組織結構和器官功能改變，有研究[17]表明女性在絕經后會依次發生BMD下降、脂肪向上身分布、全身肌肉組織下降和全身脂肪量的增加。有研究表明骨骼肌質量從20歲到80歲總體上下降可高達40%[18]，而增齡過程中骨骼肌質量的下降往往伴隨著脂肪組織的堆積而不致引起體重的顯著減輕，因此在這段時間內，影響BMD和骨強度的主要因素可能并不是體質量，而是肌肉組織和脂肪組織的絕對含量及相對比例。有研究表明脂肪組織在女性絕經后具有再分布現象，主要表現為體脂趨于上半身型脂肪分布[19]。

因此，肌肉組織和脂肪組織對于BMD和骨強度確有重大影響，而這兩者在女性絕經后會出現明顯的變化，包括絕對含量、相對比例以及分布規律等等，一定程度上都會影響BMD和骨強度，需具體研究分析。

2 肌肉組織對絕經后女性骨密度及骨強度的影響及其機制

2.1 肌肉組織與骨密度的相關性

諸多研究發現肌肉重量是決定骨量的一個重要因素，但在具體作用部位方面研究結果不盡相同。大部分研究認為絕經后女性肌肉組織含量與全身各部位BMD變化呈明顯正相關[20-22]，但有少量研究認為肌肉組織只對特定部位的BMD有作用，李炎等[23]在研究中控制年齡和絕經因素后，發現只有軀干肌肉量與BMD較顯著相關。Sheng等[24]研究發現肌肉組織含量對全髖部BMD更有決定作用。蘇麗葉·蘇里堂江等[2]研究發現絕經后女性腰椎BMD與腰大肌和豎脊肌呈正相關。

而近年來有研究顯示，相較于肌肉含量，肌力對BMD的影響可能更大。聶偉志等[25-26]研究發現體成分中主要是肌肉對BMD起決定作用, 肌力對BMD的影響比肌肉成分更重要，肌肉對BMD的影響首先是通過動態負荷即肌力引起, 其次才是靜態負荷即肌肉本身產生的重力引起。王廣偉等[27]分析144例女性骨質疏松癥患者腰部背伸肌力與L1-4平均BMD值發現腰部背伸肌力的變化與腰椎BMD呈正相關。

以上研究結果雖然不盡一致，但均支持肌肉組織與BMD變化呈正相關關系， 而相較于肌肉含量，肌力對BMD的影響更大。

2.2 肌肉組織與骨強度的相關性

在分析骨強度的過程中，當力以人體的體重為單位時，骨的強度被稱為抗骨折能力，其大小取決于骨的幾何結構、BMD、骨骼的材料性能、體重及肌肉力量等諸多因素。如果不考慮性別、年齡和身高，局部肌肉強度是決定整個骨骼強度的重要因素[28]。美國著名骨科專家Forst認為[29]：肌力決定骨結構和骨量，使骨強度適應運動負荷。肌力的變化要先于骨強度的變化，并最終導致骨強度的變化。當廢用或雌激素缺乏時，肌力下降的速度要快于骨強度下降的速度，而進行高強度運動或雌激素再補充時，肌力的提高要先于骨強度的提高。Gibbs等[30]研究發現瘦體重指數是橈骨遠端和脛骨骨強度的重要決定因素，并且與中到成年晚期的骨骼強度呈正相關性。Hage等[31]研究發現絕經后女性瘦體重和髖骨強度呈正相關。

這些研究結果具有一致性，均支持肌肉組織與骨強度呈正相關，肌力與骨強度的正相關性較肌肉量更明顯。

2.3 肌肉組織的影響機制

目前研究表明，肌肉組織主要通過力學作用和化學調節兩個方面影響骨骼。力學作用包括肌肉組織本身的重量產生的重力以及肌肉通過收縮對骨骼產生的應力作用兩個方面，兩者同時作用，促進骨骼生長發育，使BMD和骨強度增加。而化學調節主要是指肌肉產生的化學物質，通過旁分泌機制作用于間充質細胞、成骨細胞、破骨細胞及骨細胞，從而調控骨代謝，促進骨形成和/或抑制骨吸收。

人體運動時，以肌肉收縮產生的力為主的應力系統開始對骨產生影響，在保證骨骼的健康方面有著重要的作用。Qin等[32]通過對脊柱損傷患者進行電刺激誘導肌肉收縮，進而減少骨質丟失的研究，提出肌肉收縮可減少破骨細胞生成，促進成骨細胞增殖，其機制可能與血清Ⅰ型膠原蛋白C端端肽、核因子kB活性受體的量相關。與之相對應的是Edwards等[33]發現，如若習慣性的運動缺失，像臥床、癱瘓等則會引起快速大量的骨礦質的丟失。骨骼肌不僅通過力學作用對骨骼產生影響，還能通過化學作用對骨骼發揮作用。

越來越多研究認為肌肉也是一種內分泌器官，其產生的各種“肌肉因子”——胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-I，IGF-1)、成纖維細胞生長因子21(fibroblast growth factor-21，FGF-21)、肌肉生長抑制素(myostatin)、鳶尾素(Irisin)、白介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-7、IL-15、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMPs)、Osteoglycin(OGN)、FAM5C等，這些因子能通過旁分泌或內分泌機制作用于各類骨細胞和/或骨骼肌，調控骨形成和/或肌肉生長，從而影響BMD及骨強度。目前有動物實驗及體外實驗表明，IGF-1、FGF-21、IL-7、IL-15、Irisin、BMPs、OGN、FAM5C等對骨骼和/或肌肉生長具有積極調解作用，Myostatin、IL-6等則具有抑制作用[34]。IGF-1具有夠維持BMD和促進骨形成的作用[35]，Miyake 等[36]研究發現血清IGF-1水平降低與絕經后婦女非椎體骨質疏松性骨折風險增加有關。有學者研究發現骨質疏松癥發病與Irisin水平的降低相關聯[37]，這可能與Irisin可以通過刺激骨形成和減少破骨細胞的數量來增加皮質骨骨量以及提高骨強度有關[38]。而Choi等[39]研究115名絕經后婦女發現血清FGF21水平表現出與BMD和T值無顯著相關性，覃麗英等[40]研究175名絕經后女性發現血肌肉生長抑制素濃度與肌肉量及骨量無相關。

臨床研究與動物研究結果存在差異，說明目前發現的“肌肉因子”雖然在骨代謝中有重要作用，對BMD及骨強度也有一定影響，但其機制比較復雜且相互之間存在影響，目前還未研究清楚，無法應用于臨床實踐。相比之下，肌肉組織在力學方面對BMD和骨強度的正面影響是明確的，絕經后女性BMD和骨強度的下降，往往和肌肉量及肌力下降有關。因此，可通過適當鍛煉維持較高的肌肉量及肌力來維持BMD和骨強度在一定的水平，延緩OP進展，降低骨折發生率。

3 脂肪組織對絕經后女性骨密度及骨強度的影響及其機制

脂肪組織對絕經后女性BMD及骨強度的影響仍存在爭議，根據目前研究結果，我們認為不同部位的脂肪組織對BMD及骨強度的影響不盡相同。將脂肪組織按局部解剖部位可分為[41]：① 總脂肪組織(total adipose tissue, TAT)，是脂肪組織的總和，不包括骨髓和頭部、手和腳的脂肪組織。② 皮下脂肪組織(subcutaneous adipose tissue, SAT)，為真皮和筋膜與肌肉之間的脂肪組織。 ③ 內部脂肪組織(internal adipose tissue，IAT)，為TAT減去SAT的結果，包括VAT和非內臟IAT(non-visceral IAT)。VAT一般指胸部、腹部和骨盆的脂肪組織，非內臟IAT主要為肌內和肌間的脂肪組織。 ④ 脂肪組織異位和骨髓脂肪組織(bone marrow adipose tissue，BMAT)等。目前，BMAT增加與OP發生、發展密切相關已被大量研究證實[42-43]，而骨髓外脂肪組織與OP的相關性究竟如何，尚未得到完整的闡釋。

3.1 髓外脂肪組織對骨密度的影響

目前大部分學者認為脂肪和BMD呈正相關，但結果不盡相同。陳文聰等[5]研究發現脂肪與女性全身、股骨頸BMD顯著正相關。蔡思清等[44]研究得出了相似結論。Fu等[45]調查了267名平均年齡為(61.0±7.2)歲的中國絕經后女性發現，全身脂肪含量、全身肌肉組織含量與全身各部位BMD呈顯著正相關，但全身脂肪含量對BMD的影響更大。而有研究認為脂肪組織并不是對所用部位BMD均起作用。Saarelainen等[46]提出軀干脂肪含量是腰椎BMD的決定因素，二者呈正相關，但與髖部BMD無相關性。Dytfeld等[47]認為脂肪含量僅與股骨頸BMD呈正相關。Sheng等[24]通過研究我國中南部絕經后婦女發現，脂肪量和瘦體重與腰椎和髖部的BMD相關，脂肪量是腰椎BMD的最重要決定因素。馬毅民[48]研究發現女性VAT與髖關節BMD存在正相關，與腰椎BMD無相關性。而王玲[49]則研究發現在大于55歲老年組人群，無論腹內脂肪組織還是皮下脂肪組織與BMD均無相關性。

這些研究結果之間存在差異，一方面可能是因為研究的樣本之間存在差異，另一方面可能是因為脂肪組織對BMD的影響較為復雜。脂肪組織可能在一定體重范圍內與骨量存在正相關性，而當超重/肥胖時，由于并發2型糖尿病、心血管疾病等，反而引起BMD降低。并且，脂肪組織在女性絕經后會出現再分布現象，這種再分布現象可能是造成研究結果差異的原因，可進一步研究驗證。

3.2 髓外脂肪組織對骨強度的影響

目前，關于體成分對骨強度的研究較少，Shao等[50]回顧性分析528名年齡在48.7～83.1歲的中國健康絕經后女性的DXA(測量股骨頸、髖部 BMD、四肢、腹部、臀部、總體的脂肪含量及肌肉含量)結果，發現在除外年齡、絕經年限、身高、體質量、BMI等混雜因素后，四肢脂肪(相當于SAT)對髖部骨強度起明顯保護性作用， 而腹部-臀部脂肪比與髖部骨強度呈明顯的負相關。因此，他們認為脂肪分布可能對骨骼健康的影響更大，而不是總體脂肪的多少，這為接下來的研究指出了方向。

3.3 髓外脂肪組織的影響機制

有研究顯示脂肪組織通過增加對骨骼的機械負荷和改變骨骼代謝來影響BMD[51]。隨著腹部脂肪增加，腰椎作為力學支架承受的負荷也越大，從而有較高的BMD。然而脂肪組織只占體重的16%～25%，通過承重方式只能小部分的解釋其對骨骼的正向作用，而當超重/肥胖時，由于并發2型糖尿病、心血管疾病等，反而引起BMD降低。因此，體重與BMD并非完全正相關關系，不能完全解釋脂肪組織對骨骼的保護作用。

絕經后女性卵巢內分泌功能失調衰退, 導致雌激素水平下降, 從而導致破骨細胞的骨吸收大于成骨細胞的骨形成是絕經后骨質疏松癥的重要發病機制[52]，而有研究表明脂肪組織可將雄烯二酮轉化為有代謝活性的雌激素[53]，這是絕經后女性雌激素的主要分泌來源，一定程度上補充解釋了脂肪組織對骨骼的保護作用。

同時脂肪作為一種內分泌器官，可以分泌脂聯素、瘦素等。目前公認血漿脂聯素水平與VAT和BMI呈負相關。一般認為脂聯素有利于成骨和抑制體外破骨細胞的形成，可能有助于增加骨量。因此，肥胖者脂聯素水平降低，可導致成骨減少、 BMD 降低和骨折風險增加。然而有實驗研究[54]表明脂聯素亦可通過降低依賴磷脂酯肌醇3(PI3)激酶的FoxO1通道活性， 抑制成骨細胞的增殖和誘導其細胞凋亡，降低骨量和循環骨鈣素水平，兩種作用分別在不同年齡段發揮主要作用。因此，脂聯素在絕經后女性中對骨骼是保護性還是負性作用尚需進一步研究證實。瘦素由脂肪細胞分泌，是調節脂肪組織負反饋回路的一部分，它既促進成骨細胞的分化，對骨骼起保護作用[54]，也通過交感神經系統和可卡因安非他明調節轉錄來抑制骨的形成，因此瘦素在骨骼中的確切作用目前仍然存在爭議[55]，需要進一步研究。腹部脂肪還可以通過分泌炎癥因子(如 IL-6)來抑制破骨細胞的激活和分化，使破骨細胞凋亡，從而減少骨的吸收[56-57]。其他脂肪細胞分泌因子還有抵抗素、空腹引起的脂肪因子(FIAF)、內脂素、絲氨酸蛋白酶抑制劑等，目前研究較少。

因此，脂肪組織對BMD及骨強度的影響是復雜的，一方面，脂肪組織可通過承重對骨骼起到保護作用，還可以通過合成雌激素、分泌“脂肪因子”參與調控骨代謝，維持一定骨量；另一方面，體重對骨骼的保護作用不是無限的，當超重/肥胖時，反而會引起BMD降低，而部分“脂肪因子”對骨骼可能是雙向調節作用，尚需進一步研究確定。同時，脂肪組織的作用還可能與其分布部位有關，有必要深入研究不同部位脂肪含量對骨密度和骨強度的影響。

4 分析討論

4.1 肌少癥與骨質疏松癥

肌少癥是與增齡相關的進行性、全身肌量減少和(或)肌強度下降或肌肉生理功能減退，其與活動障礙、跌倒、低BMD及代謝紊亂密切相關，是老年人生理功能逐漸減退的重要原因和表現之一，而增齡引起的骨骼肌質量下降，從20 歲到80 歲總體上可高達40%。有研究者將肌肉減少癥和OP相伴出現統稱為活動障礙綜合征[58]，兩者增加骨折風險，嚴重影響老年人的生活質量，甚至縮短老年人的壽命，同時也會增加老年人的住院率及醫療花費。肌少癥增加骨折風險主要與其引起骨密度降低相關，也與跌倒風險增加密切關聯。肌少癥存在肌肉的平衡性障礙或協調性紊亂，引起機體平衡能力減弱、步速減慢、身體搖擺性增加，因而增加跌倒風險，導致骨折發生。

越來越多的基礎和臨床研究表明肌肉和骨骼、肌肉減少癥和OP之間存在呈明顯正相關關系[59-60]，兩者都與肌量、肌力密切相關。因此，通過適當鍛煉和合理飲食促進肌肉和骨骼的合成代謝，可有效地維持BMD及骨強度在一定水平，一定程度上起到防止OP的作用[61-62]。

4.2 肥胖癥與骨質疏松癥

OP及肥胖癥都是全球面臨的嚴重公共衛生問題，以往研究表明較高的體重和/或體重指數是OP 及其脆性骨折的保護性因素，然而當超重/肥胖時，往往引起BMD降低，這與脂肪組織在骨代謝中的復雜作用有關。肥胖婦女一方面通過機械負荷刺激增加骨密度，另一方面通過脂肪組織轉化分泌雌激素來維持血循環中的雌激素水平，抑制骨吸收，與較瘦的婦女相比骨量丟失少。但是，脂量異常增多反過來又會增加2 型糖尿病、心血管疾病等致病風險。有學者指出，2型糖尿病患者盡管具有更高的BMD值，然而在校正一系列的混雜因素后其骨強度反而降低，易發生骨折[63]。

因此脂肪組織只在一定范圍內對骨發揮正向作用，而通過進一步研究總結出合適的體脂范圍對指導絕經后女性防治OP有重要意義。

5 總結與展望

肌肉組織是BMD及骨強度的重要影響因素，其在力學因素和化學調節等多方面對骨骼起到正性保護作用。盡管當前在動物實驗及體外實驗中發現“肌肉因子”在骨代謝中有重要作用，對BMD及骨強度有一定影響，但其機制比較復雜且相互之間存在影響，目前還未研究清楚，要想應用于臨床實踐還需更多的研究支持。相比之下，肌肉組織在力學方面對BMD和骨強度的正面影響是明確的，絕經后女性BMD和骨強度的下降，往往和肌肉量及肌力下降有關。因此，通過適當鍛煉維持較高的肌肉量及肌力來有效地保證BMD和骨強度在一定的水平，是當前延緩OP進展，降低骨折發生率的有效措施。

脂肪組織是影響BMD及骨強度的另一重要因素，當前BMAT增多與OP負相關已被認可，而VAT、SAT與OP相關性仍然存在不同觀點，這與脂肪組織對BMD及骨強度影響的復雜性有關。一方面，脂肪組織可通過重量負荷對骨骼起到保護作用，還可以通過合成雌激素、分泌“脂肪因子”參與調控骨代謝，維持一定骨量；另一方面，體重對骨骼的保護作用不是無限的，當超重/肥胖時，反而會引起BMD降低，而部分“脂肪因子”對骨骼可能是雙向調節作用，尚需進一步研究確定。同時，脂肪組織的作用還可能與其分布部位有關，有必要深入研究不同部位脂肪含量對BMD和骨強度的影響。

總之，對于絕經后女性而言，通過合理鍛煉和飲食等方式維持肌肉含量和肌力以及一定范圍的體脂，對防治OP有重要的積極意義。下一步的研究應致力于探明最佳的脂肪蓄積部位以及體脂范圍，以制定措施干預女性絕經后的脂肪再分布過程，從而發揮脂肪組織對骨的正性作用。