探討絕經后骨質疏松癥“從肝論治”思想的相關機理

石敏 趙繼榮 馬同 薛旭 朱換平

1.蘭州市城關區婦幼保健院，甘肅 蘭州 730030 2.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050 3.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是指由于絕經后卵巢功能下降、雌激素水平低下導致骨量的迅速流失及骨組織微結構的改變，促使骨的脆性增加的一種代謝性骨病，絕經后中老年婦女為主要好發人群。隨著我國老齡化社會的來臨，PMOP發病呈逐年上升趨勢，我國OP發病絕對人數居世界首位[1]，而PMOP發病率更高[2]。骨質疏松性骨折(osteoportic fracture，OPF)是PMOP最嚴重的并發癥之一，外力與絕經后骨量迅速流失均為骨折發生的高危因素。因其PMOP發病呈多發性、隱秘性、漸進性，因而給臨床上防治帶來巨大挑戰。近年來，隨著對該病認識不斷深入及對中醫基礎理論對該病治療指導意義的挖掘研究，中醫藥在防治PMOP上發揮出巨大的優勢。但目前對于PMOP防治的部分中醫基礎理論和現代醫學相關性認識存在不足。中醫基礎理論“從肝論治”是防治PMOP的重要指導思想，該防治理念與現代醫學PMOP臨床防治及基礎研究存在相關性，對其相關機理的探討剖析有利于指導PMOP科學防治，亦對于PMOP的防治提供新思路。

1 中醫肝-PMOP理論淵源

中醫學中尚無PMOP病名，結合本病發病特點及臨床表現描述可歸屬于祖國醫學中“骨痿”“骨痹”“腰痛”“骨枯”“骨極”等病癥的范疇，對該病的論述歷代醫家均有大量記載。《素問·長刺節論》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”。《靈樞· 經脈》云：“足少陰氣絕則骨枯”。《千金要方·骨極》亦云：“骨極者，主腎也。腎應骨，骨與腎合……若腎病則骨極，牙齒苦痛，手足疼，不能久立，屈伸不利，身痹腦髓酸，以冬壬癸日中邪傷風，為腎風。風歷骨，故曰骨極”。《素問·上古天真論篇》云：“丈夫……七八，肝氣衰，筋不能動”。若肝失疏泄，則會影響人體氣血津液的生成和運行，從而影響筋骨的營養。以上文獻對該病的病因病機、臨床表現、病理變化過程有精辟的論述。體現了以腎主骨生髓、肝主筋藏血為物質基礎(肝腎同源、精血同源、乙葵同源)的PMOP發病全程病因病理。歷代醫家對PMOP的論治意見不一，但大多醫家均“從腎論治”PMOP，忽視了“從肝論治”PMOP的重要性，對“從肝論治”中醫基礎理論及現代醫學防治機理相關性認識不足，使得該病的防治雖取得一定成績，但未達到相對理想狀態。

藏象學說來源于中國傳統文化之哲學的發展，通過對自然界事物及人體疾病的認識加深、不斷完善、反復總結，形成了以“五臟一體觀”“宏觀一體論”為核心的獨特認識。該學說認為[3]：人體是一個復雜精密的整體，整體與局部、表象與本質、宏觀與微觀神志與形體有機結合復合體。人體以五臟六腑為中心，通過經絡系統將五體、五官、九竅等全身連接成有機整體，并與自然界共同形成一個整體，各個器官之間生理上互惠互利，病理上相互影響。肝臟作為其中的一個個體，也有屬于自己的獨特體系，故有《素問·六節藏象論篇》曰“肝者，罷極之本，魂之居也，其華在爪，其充在筋，以生血氣……”之說，即生理上存在肝血養筋、肝陰柔筋之功，病理上也有血不養筋，筋骨失養，骨枯筋弱之過[4]。肝體系作為人體不可分割的一部分，肝主疏泄-暢情志、肝藏血、肝主筋及藏象中肝-膽-筋-爪-目亦為臨床上辨證論治不可或缺的依據。

2 現代醫學肝-PMOP相關性研究

現代醫學研究認為，肝臟本質不僅有消化系統功能，還可涉及神經系統、內分泌系統、免疫系統及循環系統等多器官、多臟器功能的綜合單位[5]。現代研究[6-7]表明，肝臟疾病的存在與PMOP發生密切相關，其中包括病毒性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、鐵超負荷、非酒精性脂肪肝病、酒精性肝病、肝移植、Wilson 病等，這些疾病能夠不同程度地刺激影響體內細胞因子代謝、鈣和維生素D(D1、D2)、維生素K的代謝、激素水平異常及RANKL信號表達異常等，直接或間接導致骨代謝異常、骨量流失、骨微觀結構改變等后果。目前對其確切的作用機制尚未完全清楚，還需進一步深入研究。

2.1 肝主疏泄-暢情志-絕經后骨質疏松癥相關性

肝主疏泄最早源于《素問·五常政大論》，原文提到：“……土疏泄，蒼氣達，陽和布化，陰氣乃隨”。后世醫家朱丹溪對其進一步界定：“主閉藏者腎也，司疏泄者肝也”。肝主疏泄不及，肝氣郁結而悶悶不樂，憂悲欲哭；肝主疏泄太過暴怒傷肝，急躁易怒，失眠頭痛。因此，肝喜條達而惡抑郁，肝調氣機而暢情志。有研究[8-9]指出，氣郁、氣虛、血瘀、實痰、濕邪均為PMOP重要的致病因素，其中氣虛(腎氣虛、脾氣虛)、氣郁(肝氣郁)為主要病因，血瘀為促進因素，實痰、濕邪相互轉化亦為重要推動因素。從而有“治痹必先治虛，治郁、治瘀、治痰”之說。從病理生理層面來說，肝失疏泄會造成氣機不暢情志失常。情志病日久反之也會導致氣機不暢，由此而引發的氣虛、氣郁、痰瘀、血瘀、濕邪等致病因素可直接或間接導致PMOP的發生。這些致病因素長期積于體內，使得PMOP發生的風險居高不下。圍絕經期前后[10]大部分女性患者極易出現上述情志異常征象，與此同時伴隨月經異常、骨量急劇下降、軀體疼痛、感覺異常等諸多現象，骨密度亦較同齡婦女有所降低，說明圍絕經期前后肝主疏泄-情志、絕經后骨質疏松癥存在密切相關性。現代醫學研究[11-13]著眼于肝臟整體功能發現，肝臟不僅有代謝消化功能，還與神經系統、內分泌系統、生殖系統存在一定關聯。有研究者通過動物實驗[14]表明，肝臟實體內含有某種特異蛋白基因表達與肝主疏泄功能密切相關，且通過肝郁造模成功的大鼠體內所含去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、腎上腺素(E)、β-內啡肽(β-EP)、多巴胺(DA)、調節性 T 細胞等出現含量與表達紊亂，進而影響其機體生殖、內分泌、神經功能[3]。PMOP主要是因為中老年女性卵巢功能下降、雌激素水平分泌下降，而生殖、內分泌功能與下丘腦-垂體-卵巢軸(HPOA)這一信號軸系統密切相關[15]。綜上，肝主疏泄-情志與PMOP之間以生殖、內分泌、神經系統等復雜因素為媒介，在生理上相互關聯，在病理上相互影響。

2.2 肝-血-絕經后骨質疏松癥相關性

肝藏血是中醫藏象肝的主要生理功能之一，五行屬木，以血為本，又稱之為“血府、血海、血室”。《黃帝內經·素問》五臟生成篇第十曰：“……足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能攝……”詳細說明了人的坐、臥、立、行與肝臟貯藏調節血液有重要關聯[16]。由此可見，血液是人體臟器生理功能得以正常運行的重要載體，肝臟作為全身氣機樞紐，可調節促進血液正常運行輸布。其次，女子以血為本，肝藏血是婦女經血主要之來源，既為女子月經來潮的重要物質基礎，亦為婦女絕經不來的重要因素。肝血充足，月經量多來潮規律，肝血不足，月經量少甚則閉經。肝貯藏血液調節血量布達全身，可濡養形體四肢、五官九竅、皮膚、筋骨，若肝血不足，陰血虧虛，濡養功能衰退，肝血不養筋則筋脈拘急；肝血不養骨則骨枯髓空。若肝氣郁結，疏泄失司，氣機不暢，可致血瘀。《靈樞·本藏》曰“……經脈者……濡筋骨，利關節……”若氣血運行不暢，停滯為瘀，筋骨失養，關節不利而至骨痹、骨痿，故血瘀是PMOP的主要促進因素[8]。現代研究[17]表明，人體所需精微營養物質以血液為載體經動靜脈循環系統輸送至全身進行體內外物質合成與交換，而肝臟是血液途徑最重要的臟器之一，肝臟是血液中營養物質合成與交換的場所，人體所吸收因精微營養物質通過肝臟合成轉化后成為濡養骨骼、肌肉的主要物質基礎。肝失條達，氣血不暢，瘀血內生，骨骼肌肉得不到正常的營養供給可發生骨枯肉痿髓減之癥[18]。現代研究[19-20]表明，血瘀證患者凝血功能參數及血細胞數值(平均紅細胞體積、紅細胞體積分布寬度、平均血小板體積等)異于常人，局部血液微循環異常導致骨細胞代謝異常，骨量減少、骨微觀結構改變引起PMOP局部疼痛產生[21]。血虛、血瘀導致的PMOP疼痛與清代醫家王清任所提“不通則痛，不榮則痛”這一疼痛致病理念不謀而合。綜上，肝-血-絕經后骨質疏松之間存在互為因果之聯系，為該疾病的診療提供新的思路與方法。

2.3 肝-筋-絕經后骨質疏松癥相關性

《素問·宣明五氣》中首次提出“肝主筋”這一理念，曰：“五臟所主，心主脈，肺主皮，肝主筋，脾主肉……”。《素問·六節臟象論》曰：“肝者，罷極之本……其華在爪，其充在筋……”。《靈樞·經脈》[22]曰：“骨為干……筋為剛……皮膚堅而毛發長……肝主身之筋膜”。《類經·藏象類》曰：“人之運動，由乎筋力，運動過勞，筋必罷極”。《素問·上古天真論》曰：“丈夫……七八肝氣衰，筋不能動”，提出肝氣衰與筋的密切關系[23]。因此，筋的生理活動主要依賴于肝血的濡養，肝血充足，筋才能維持其束骨骼而利關節之用；肝血虧虛，筋的運動約束作用減退，運動不靈、肌肉松弛、肢體麻木、屈伸不利等病理現象出現。由此觀之，藏象理論中肝臟與筋在結構中相互絡屬，在功能上密切關聯，在生理上相互影響，病理上互為因果。中醫臟腑五行生克關系中，腎為肝之母，肝為腎之子，由于肝與腎之間的密切關系，中醫有“乙葵同源、肝腎同源、精血互生、筋骨同宗”之說。人體之筋(骨骼肌、韌帶、關節囊、肌肉、肌腱、筋膜及其相關血管神經等管神經等骨周圍一切軟組織總稱[24])附著于骨骼關節之上，對內約束骨骼、對外連接肌肉，筋與骨之間的動態平衡維持人正常的體態與運動功能[25]。現代醫學將PMOP定義為一種單純性原發性代謝性骨病，忽視了“筋”在PMOP中的重要作用。現代疾病的診療不應著眼于病灶局部，因考慮到疾病整體的發展變化，對于PMOP尤因如此，PMOP的診療不應只著眼于“骨”，更應認識到“筋”。綜上，肝為筋的動力源泉，筋為骨之所連，骨為筋之所歸(筋可束骨、諸筋從骨)，PMOP發病病理表現以“筋痿”與“骨痹”并存，在其治療過程中亦需做到“調筋”與“治骨”并重[26-29]。

3 總結與展望

PMOP以其發病的高發性、隱秘性、漸進性等特點而不被人們早發現、早重視、早治療。疾病發展后期一系列并發癥嚴重影響中老年女性的生活質量，對社會及家庭造成沉重的負擔。中醫藥通過“整體觀念、辨證論治”理論為指導，對治療PMOP有一定優勢。但由于藏象理論“腎主骨”思路的指導，大多醫家多以“腎”為核心治療POMP，忽視了“肝”在POMP的發病過程中扮演的重要作用。肝主疏泄-暢情志、肝藏血、肝主筋等肝臟生理功能與PMOP疾病的發生發展皆有密切的關系，故有“女子以肝為先天”中醫婦科疾患指導理論及“筋骨并重”中醫骨傷科治療理念的存在。隨著現代醫學研究的不斷發展，PMOP與肝臟疾患關系密切[7，30]，部分臨床治療研究亦取得了進展[31]，一定程度上驗證了中醫藏象理論肝臟體系與PMOP之間的復雜關系及“從肝論治”指導思想治療PMOP的科學性。“從肝論治”觀念體現了肝臟的重要性，一定程度上彌補了PMOP“從腎論治”的不足。基于此，PMOP的診療需重視腎臟的作用，亦需考慮肝臟的因素，為PMOP的診療提供新的思路。不可否認的是，中醫理論“從肝論治”思想對于PMOP診療理論相關機理探索研究偏于滯后，這也將是今后很長一段時間努力的方向。