多重耐藥肺結核成功治愈與治療用藥相關性薈萃分析

WHO估計2016年全球新增約60萬例多重耐藥肺結核（MDR-TB，至少耐異煙肼和利福平），而2014年的數(shù)據顯示99 165例MDR-TB患者的治愈率僅為54%。這反映出與抗結核藥物敏感結核病治療相比，長期使用二線抗結核病藥物治療MDRTB缺乏有效性，且有較大藥物不良反應。在過去的十年里，若干實驗性與觀察性研究也報道了一些藥物（如貝達喹啉、利奈唑胺、氯法齊明、碳青霉烯類等）在MDR-TB治療過程中有了新的定位或用法。但是關于MDR-TB治療的隨機對照臨床研究較少，因此研究者旨在通過薈萃分析的方法分析MDR-TB治愈率與臨床治療的相關性，優(yōu)化MDR-TB的治療方案。

研究者通過檢索Medline、Emabase和Cochrane數(shù)據庫，查閱2009年1月1日－2016年4月30日公開發(fā)表的觀察性和實驗性研究，分析特定藥物、聯(lián)合用藥數(shù)目、治療時間與MDR-TB治愈率、失敗率或病死率之間的相關性。這項研究共收集12 030例MDR-TB患者數(shù)據，來自25個國家的50個研究項目。這些研究包括7 346例患者（61%）治愈，1 017例患者（8%）治療失敗或復發(fā)，1 729例患者（14%）死亡，1 938例患者（16%）缺乏進一步的隨訪信息。其中廣泛耐多藥肺結核（XDR-TB）的治療失敗或復發(fā)率最高，達到14%，HIV陽性的MDR-TB患者病死率最高，特別是沒有接受過任何抗HIV治療的患者病死率達到29%。

與613例無注射劑治療的患者相比，阿米卡星敏感菌所致MDR-TB患者使用阿米卡星具有更高的治愈率（調整風險差0.06，95%CI0.04～0.08），但病死率沒有變化。而卡那霉素與較低的治愈率相關（調整風險差-0.07，95%CI-0.08～-0.05），但對病死率無影響。作為最常用二線治療藥物的卷曲霉素也與較低的治愈率有一定相關性（調整風險差-0.03，95%CI-0.06～0.00），并且與較高的病死率呈正相關（調整風險差0.04，95%CI0.01～0.07）。

與734例未使用氟喹諾酮類藥物的患者相比，氧氟沙星對于治愈率的提升沒有明顯影響，但能降低病死率（調整風險差-0.08，95%CI-0.11～-0.06）。而左氧氟沙星、莫西沙星能明顯提高治愈率（左氧氟沙星：調整風險差0.15，95%CI0.13～0.18；莫西沙星：調整風險差0.11，95%CI0.08～0.14），降低病死率（左氧氟沙星：調整風險差-0.06，95%CI-0.09～-0.04；莫西沙星：調整風險差-0.07，95%CI-0.10～0.04）。即使是由氧氟沙星耐藥菌所致MDR-TB的患者，使用左氧氟沙星和莫西沙星也能提高治愈率。

與各自不使用以下4種藥物的患者相比，利奈唑胺（調整風險差0.15，95%CI0.11～0.18）、貝達喹啉（調整風險差0.10，95%CI0.05～0.14）、氯法齊明（調整風險差0.06，95%CI0.01～0.10）、碳青霉烯類（調整風險差0.14，95%CI0.06～0.21）均能提高MDR-TB的治愈率。同時利奈唑胺（調整風險差-0.20，95%CI-0.23～-0.16）、貝達喹啉（調整風險差-0.14，95%CI-0.19～-0.10）還能降低病死率，而氯法齊明、碳青霉烯類對病死率無影響。

在XDR-TB的治療中，不考慮體外藥敏試驗的結果，卷曲霉素仍與較低的治愈率（調整風險差-0.14，95%CI-0.20～-0.07）和較高的病死率（調整風險差0.25，95%CI0.20～0.30）有一定的相關性。莫西沙星、左氧氟沙星與病死率的降低有關，即使體外檢測發(fā)現(xiàn)結核桿菌對氟喹諾酮類藥物有耐藥性。利奈唑胺、貝達喹啉與治愈率的提高和病死率的降低均有一定的相關性，而氯法齊明僅與病死率的降低有相關性。

治療初期至少五聯(lián)用藥、治療持續(xù)期至少四聯(lián)用藥可達到最優(yōu)的治愈率和最低的病死率。治療初期的時間為6～8個月，平均7.9個月，可達到最優(yōu)的治愈率；痰培養(yǎng)轉化與初始治療階段結束間隔達到最優(yōu)治愈率的時間為5～7個月，平均5.9個月；總治療時間達到最優(yōu)治愈率的時間為19～22個月，平均21個月；痰培養(yǎng)轉化與治療結束間隔達到最優(yōu)治愈率的時間為15～18個月，平均16.9個月。

由于研究數(shù)據的限制，上述結果可能有一定局限性，但是這些結果可能具有一定的臨床指導意義。同時也提示有必要進行臨床試驗對MDRTB的治療方案進行優(yōu)化。