多黏菌素的不良反應：舊識與新知

馬思靜， 楊 帆

多黏菌素屬多肽類抗生素，臨床常用靜脈劑型為多黏菌素E甲磺酸鹽（以下簡稱“多黏菌素E”）和多黏菌素B硫酸鹽（以下簡稱“多黏菌素B”），二者抗菌譜、抗菌活性基本相似，均為針對多重耐藥革蘭陰性菌的窄譜抗生素[1]。多黏菌素E為前體藥物，需在腎內(nèi)轉(zhuǎn)化為黏菌素，起效較慢，而多黏菌素B為活性藥[2]，可直接發(fā)揮作用。多黏菌素可致腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)嚴重不良反應，使其臨床應用受到很大限制，亦是其一度幾乎被棄用的重要原因。近年來，隨著耐藥形勢的日益嚴峻，多黏菌素臨床價值凸現(xiàn)，已成為治療廣泛耐藥革蘭陰性菌（腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌）感染的重要選擇[1]。隨著多黏菌素的臨床應用和相關研究增多，對其所致不良反應有了更多了解。

1 腎毒性

1.1 發(fā)生率與影響因素

腎毒性是多黏菌素最常見的不良反應，主要表現(xiàn)為急性腎損傷（血清肌酐、尿素氮升高）、血尿、少尿、蛋白尿，大多數(shù)患者為輕中度腎損，通常在給藥4 d后出現(xiàn)，停藥可逆轉(zhuǎn)，但相關癥狀仍可持續(xù)1～2周，少數(shù)嚴重患者可出現(xiàn)急性腎衰竭、電解質(zhì)紊亂（低鉀、低鈣、低鈉等），需要進行腎臟替代治療[3]。

多黏菌素E腎損害的總體發(fā)生率約在30%～50%[2]。ICU重癥患者腎損害發(fā)生率約為40%（111/279）[4]，新生兒及兒童中發(fā)生率較低，僅占2.8%（10/355）[5]，可能與重癥兒童臨床給藥劑量較推薦劑量及成人給藥劑量偏小有關。西班牙一項研究提示，隨著療程增加，該藥腎損害風險逐漸增加，25.5%（26/102）患者用藥7 d內(nèi)出現(xiàn)腎損害，49%（50/102）患者用藥結(jié)束時發(fā)生藥物相關性腎損傷[6-7]。以色列一項納入200例多黏菌素E使用者的前瞻性研究顯示，第1、2、4周出現(xiàn)腎損害的比率分別可達15.5%、15.1 %、10.2%[8]。與上述報道多黏菌素E腎損害發(fā)生率30%～50%相比，多黏菌素B目前報道的腎損害發(fā)生率稍低，約在20%～45%。2014年一項巴西的回顧性分析腎損害發(fā)生率為20.8%（20/96）[9]，而2015年美國的多中心回顧性研究報道其發(fā)生率為45.8%（88/192）[10]。多黏菌素E與多黏菌素B在造成急性腎損傷方面存在顯著差異。目前4項標準化分級的臨床觀察研究（3項RIFLE分級[11-13]、1項AKIN分級[9]）均認為多黏菌素E造成急性腎損傷總體發(fā)生率高于多黏菌素B。Vardakas等[14]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)多黏菌素E的總體腎損風險大于多黏菌素B[總體風險比（HR）2.16 ( 95% CI，1.43～3.27 ) ]，且發(fā)生時間早于多黏菌素B，但二者差異主要集中于重度腎功能喪失，輕中度腎損害發(fā)生率無顯著差異，同時患者總體病死率也無明顯差異，提示多黏菌素B總體安全性更高，但對于多數(shù)輕中度腎損患者，二者安全性并無顯著差異。需要注意的是，目前研究并未考慮多黏菌素E與多黏菌素B劑量差異及腎損害后劑量調(diào)整，也未納入影響患者死亡率的其他因素（如感染嚴重程度、病原菌耐藥情況、基礎疾病等）。最新一項納入112例ICU患者的前瞻性研究提示，綜合考慮合用藥物、負荷劑量、劑量調(diào)整、腎替代治療、基礎疾病等相關影響因素后，多黏菌素E發(fā)生中度腎損害（RIFLE分級為Injury及Failure級）的總體風險（39.3%，24/61）高于多黏菌素B（11.8%，6/51），且停藥或接受腎替代治療等不良預后的患者比例偏高（14.8%對2%），提示重癥患者使用多黏菌素B的腎損風險可能更小[15]。另一研究認為，對于肌酐清除率大于80 mL/min人群，多黏菌素E引發(fā)的中重度腎損（RIFLEFailue）發(fā)生率較多黏菌素B高5倍，提示在高腎臟清除率人群中，多黏菌素B的治療窗更大[16]。

患者基礎狀況與用藥情況也可影響腎損傷的發(fā)生風險。目前已報道的相關患者基礎因素包括年齡（＞60歲）[17]、肥胖（BMI＞31.5 kg/ m2）[18]、簡化急性生理功能（SAPS Ⅱ）評分＞43[19]、低蛋白血癥（＜3.2 g/L）[20]、急性生理與慢性健康（APACHE Ⅱ）評分≥20[15]。合用可能引起腎損害的藥物（如非甾體抗炎藥、氨基糖苷類、萬古霉素、利福平等抗生素）可增加患者發(fā)生急性腎損害風險[17,20]。用藥劑量和療程與腎損害間發(fā)生相關性存在爭議，某些研究提示多黏菌素E劑量＞5 mg·kg-1·d-1、日劑量超過300 mg[15]或療程＞14 d患者腎損害風險明顯增加，但另一些研究提示劑量與腎損害間相關性不明[3]。

1.2 發(fā)生機制

早期研究認為多黏菌素造成腎細胞損傷的機制在于細胞膜通透性增加及線粒體膜電位改變，多黏菌素可破壞細胞膜完整性，增加細胞膜通透性，引起電解質(zhì)、水分大量內(nèi)流造成細胞溶脹與裂解[21]，也可通過降低線粒體膜電位誘發(fā)細胞凋亡[22]。近年來發(fā)現(xiàn)，多黏菌素引起的腎小管細胞損傷與氧化應激、自噬等多種分子機制相關[23]，多黏菌素B可介導級聯(lián)途徑及線粒體途徑誘發(fā)腎小管細胞凋亡[24]，動物模型揭示多黏菌素E可上調(diào)小鼠腎細胞周期基因cyclin B1、半乳糖凝集素galectin-3表達，抑制細胞周期[25]。綜上，腎小管細胞損傷是多黏菌素腎毒性發(fā)生的直接原因。

多黏菌素可通過巨蛋白（megalin）及寡肽轉(zhuǎn)運蛋白PEPT2介導的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)經(jīng)腎小管重吸收，蓄積于近端小管細胞[26]，藥物腎臟蓄積是誘發(fā)多黏菌素腎臟毒性的重要因素。多黏菌素E與多黏菌素B在代謝途徑及藥動學特征方面的差異可能造成腎臟蓄積程度不同，進而影響二者對腎臟的損害差異[27]。多黏菌素E為前體藥物，在腎內(nèi)需經(jīng)多步轉(zhuǎn)化為甲基化產(chǎn)物及黏菌素發(fā)揮作用，然而其體內(nèi)轉(zhuǎn)化達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的比率較低[28]，大量無活性中間代謝物可能蓄積于腎臟，造成腎損害。

另一方面，多黏菌素E藥時曲線較多黏菌素B更為平緩[29]，提示前者在體內(nèi)更易蓄積。研究表明，多黏菌素B腎臟攝取為受體介導的非線性動力學過程[30]，受體轉(zhuǎn)運的“飽和”效應可能使得藥物更不易在人體內(nèi)蓄積。然而，該研究只涉及到谷濃度時的腎臟藥物含量與血清肌酐水平，腎內(nèi)非線性攝取過程對整體血藥峰-谷濃度的影響程度仍不清楚。組織分布研究表明，多黏菌素B主要通過膽汁等腎外途徑消除[31]，腎外途徑對多黏菌素B代謝的影響尚不明確，深入探索多黏菌素B藥動學特征有助于揭示二者腎毒性差異的原 因。

1.3 處理措施

針對使用多黏菌素后發(fā)生腎功能減退的患者，目前主要采取的措施包括密切監(jiān)測出入液體量、尿常規(guī)、腎功能和電解質(zhì)水平、及時糾正因腎損害造成的酸堿紊亂及電解質(zhì)紊亂、謹慎合用有可能引起腎損害的藥物、適時適度調(diào)整劑量等[6,20]。血液透析、腹膜透析等腎臟替代治療在清除藥物方面作用不明，但可及時糾正體內(nèi)酸堿及電解質(zhì)紊亂，對于嚴重腎損害患者仍推薦采用[6]。動物實驗表明褪黑素[32]、乙酰半胱氨酸[33]、維生素C[34]等抗氧化劑可減輕多黏菌素引發(fā)的腎損傷，但目前均缺乏可靠的臨床研究數(shù)據(jù)支持。

根據(jù)患者腎功能進行劑量調(diào)整是減少多黏菌素腎損害的有效措施。然而為避免藥物濃度不足引起的治療效果不佳，仍需謹慎進行劑量調(diào)整。有研究表明，若按說明書推薦調(diào)整多黏菌素E劑量可能造成藥物無法在體內(nèi)達到有效劑量，推薦腎功能不全患者在說明書基礎上進行劑量優(yōu)化[35]。而多黏菌素B由于腎臟途徑清除率較低，進行劑量調(diào)整可能因給藥量不足而造成藥物治療效果不佳，因此不建議根據(jù)腎功能進行劑量調(diào)整[27,35]。血液透析可加快多黏菌素E清除，因此血透患者建議采用負荷劑量-維持劑量-補充劑量方式給藥[3]。

治療藥物監(jiān)測有助于預測及預防多黏菌素可能的腎損害。有研究指出，血藥谷濃度可作為急性腎損害發(fā)生的獨立危險因素。使用多黏菌素E治療第7天時的谷濃度（≥3.3 mg/L）及治療結(jié)束時谷濃度（≥2.42 mg/L）可作為急性腎損害事件的發(fā)生折點[7]。因此，適時進行血藥濃度監(jiān)測可作為輔助手段評估患者腎損害風險。

2 神經(jīng)毒性

2.1 發(fā)生率與影響因素

神經(jīng)毒性是僅次于腎毒性的多黏菌素不良反應，但總體發(fā)生率低于7%[36]。神經(jīng)毒性通常在用藥后5 d內(nèi)出現(xiàn)[37]，多數(shù)病例為輕中度神經(jīng)損害，主要表現(xiàn)為外周感覺異常，包括眩暈、耳聾、視覺障礙、幻覺、癲癇、痙攣、共濟失調(diào)、口角麻木等，停藥后即可恢復，但嚴重者產(chǎn)生類重癥肌無力癥狀，導致呼吸衰竭[6]。

20世紀60年代報道的多黏菌素誘發(fā)神經(jīng)毒性案例較多，誘發(fā)藥物以多黏菌素E為主，大多表現(xiàn)為外周感覺異常。總體發(fā)生率為7.3%[37]。近年來多黏菌素E神經(jīng)毒性報道較前減少，1970年后僅有3例呼吸抑制相關報道，2項大型薈萃分析研究均未報道神經(jīng)毒性發(fā)生[36]，發(fā)生率的下降可能來自于制劑工藝的進步及給藥方式改變（早期多為肌內(nèi)注射用藥，目前以靜脈給藥為主）[36]，但不排除因部分病例神經(jīng)損害癥狀不典型，未能得到及時識別而總體報道發(fā)生率下降。

據(jù)早期研究報道，神經(jīng)毒性的發(fā)生主要與患者基礎狀況及合用藥物相關，女性發(fā)生率高于男性，伴隨低鈣、缺氧、低蛋白、腎功能不全的患者風險較大[37]。有研究表明囊性纖維化患者使用多黏菌素E發(fā)生神經(jīng)毒性比例顯著增大[38]，此外合用神經(jīng)阻滯藥物（如骨骼肌松弛藥、鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑、激素、氨基糖苷類等）也可增加患者發(fā)生神經(jīng)損傷的風險[39]。

2.2 發(fā)生機制

多黏菌素誘發(fā)神經(jīng)毒性的機制主要為突觸前作用及對神經(jīng)元的損傷。早期有研究提出多黏菌素神經(jīng)損害的雙相機制即多黏菌素可通過干擾受體并抑制乙酰膽堿向突觸間隙釋放，并耗竭鈣離子，延長神經(jīng)細胞去極化[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，200 μmol/L多黏菌素E作用24 h可引起50%小鼠N2a神經(jīng)細胞凋亡，并可計量依賴性誘導細胞凋亡蛋白caspase-3/7/8/9上升，免疫組化證實N2a細胞凋亡機制涉及線粒體失活、氧化應激和自噬相關信號通路[40]。此外，多黏菌素E還可誘導p-IκBα、NF-κB、COX-2、IL-1β等多種炎性因子表達增加[41]，表明多黏菌素E可直接作用于神經(jīng)元，引發(fā)神經(jīng)細胞損傷[42]。

2.3 處理措施

多黏菌素引起的神經(jīng)毒性外周神經(jīng)異常，大多數(shù)患者僅有輕中度損害，停藥后即可恢復，但部分嚴重病例可能發(fā)生呼吸阻滯，考慮到神經(jīng)損害癥狀表現(xiàn)多樣，難以及時發(fā)現(xiàn)，因此密切監(jiān)測患者狀況特別是具有高危因素患者狀況是減少神經(jīng)毒性發(fā)生的必要手段。

輸注鈣劑及膽堿酯酶抑制劑（如新斯的明等）是否可拮抗多黏菌素引起的神經(jīng)肌肉阻滯目前仍存在爭議[42]，但有觀點認為與氨基糖苷類不同，多黏菌素引發(fā)的神經(jīng)阻滯為非競爭性抑制，無法被新斯的明逆轉(zhuǎn)，因此，立即停藥、及時進行氣管插管仍是發(fā)生呼吸阻滯患者的首選治療推 薦[43]。

根據(jù)目前研究，神經(jīng)毒性的發(fā)生與藥物分布特征并無相關性[38]，監(jiān)測血藥濃度并不能預測神經(jīng)毒性發(fā)生風險，準確判別神經(jīng)損害癥狀，及時停用多黏菌素及神經(jīng)損害藥物仍是預防嚴重神經(jīng)毒性反應的主要措施。

3 皮膚色素沉著

3.1 發(fā)生率與影響因素

藥物引起的皮膚色素沉著是多黏菌素B近年來臨床應用中新發(fā)現(xiàn)的不良反應之一，當前此類文獻報道十分有限。根據(jù)Mattos等[44]的回顧性研究，多黏菌素B誘發(fā)的皮膚色素沉著主要以頭頸部為主，少數(shù)可擴散至四肢及軀干，總體發(fā)生率約為8%（20/249），通常在用藥后7～14 d后出現(xiàn)。

皮膚色素沉著相關危險因素目前不明，患者性別、年齡、用藥劑量、病原菌等因素與其發(fā)生無明顯相關性，白種人中色素沉著發(fā)生比例明顯較低（11%），推測可能與不同人種間遺傳及黑色素生成差異相關。需要注意的是，該研究僅為巴西一所醫(yī)院數(shù)據(jù)，樣本量與樣本范圍均較局限，需大范圍、多中心的調(diào)查研究。

3.2 發(fā)生機制

皮膚色素沉著反應發(fā)生可能源于多黏菌素的促組胺釋放作用[45]，而組胺可通過組胺H2受體激活生長分化因子GDF-15促進黑素細胞生成黑色素，造成皮膚黑色素沉著[46]。此外，通過對3例患者皮膚活檢，Mattos等[47]發(fā)現(xiàn)，患者皮膚出現(xiàn)朗罕斯細胞增生及白介素6（IL-6）的過表達，據(jù)此推測多黏菌素B誘發(fā)的皮膚色素沉著可能是一種炎性因子介導的免疫反應。表皮朗罕斯細胞是免疫反應的重要參與者，而IL-6可抑制黑素細胞增生，其過表達可能是角質(zhì)細胞對黑素細胞炎性反應的負調(diào)控，均提示患者皮膚存在廣泛的炎性反應進而導致黑色素沉著，但其發(fā)生的深層機制仍待探 索。

3.3 處理措施

與伏立康唑等光敏性抗菌藥物不同，多黏菌素誘發(fā)的皮膚色素沉著并非與陽光暴露相關，避免光照對其緩解作用不明，停藥后部分患者皮膚顏色可在3～6個月內(nèi)自行恢復，然而某些患者出院2年后色素沉著仍未改善[44,47-48]，表明恢復程度可能存在較大個體差異，用藥前需要與患者交流，充分告知患者可能的風險及負擔。

4 其他不良反應

與其他抗生素類似，多黏菌素也可引發(fā)紅疹、瘙癢、蕁麻疹、藥物熱等皮膚或全身過敏反應，早期報道的多黏菌素E總發(fā)生率約為2%[37]。約22%患者使用多黏菌素B過程中可出現(xiàn)溫和的皮膚紅癢，無需停藥[6]。

多黏菌素局部給藥（如外用、霧化吸入、腦室或鞘內(nèi)注射、眼內(nèi)注射等）可使藥物迅速分布于靶器官，避免全身給藥帶來的不良反應，在治療特定部位感染時有重要意義，但也易發(fā)生局部不良反應。霧化吸入是治療多重耐藥菌肺部感染的輔助治療手段，但多黏菌素具有氣道刺激及促組胺生成作用，可能引起包括咽喉酸痛、咳嗽、支氣管收縮等氣道高敏反應[49]。腦室或鞘內(nèi)注射多黏菌素可將藥物直接傳遞至中樞，是多重耐藥菌中樞感染的重要治療手段，但注射時（特別是大劑量）可能引發(fā)癲癇、無菌性腦膜炎、肌張力減退、膈肌麻痹和馬尾綜合征等不良反應[42,50]，眼內(nèi)注射多黏菌素可能引發(fā)輕度結(jié)膜炎[6]。因此，使用非全身途徑給予多黏菌素時，應結(jié)合患者病情及基礎情況，慎重選擇給藥劑量及操作方式，避免發(fā)生局部不良反應。

在當前耐藥形勢下，可以預期我國多黏菌素的應用將不斷增加，在其應用中出現(xiàn)的腎毒性、神經(jīng)毒性及皮膚色素沉著等不良反應值得臨床高度重視。使用多黏菌素時，應綜合考慮患者感染程度、基礎狀況、藥物制劑等多種因素，謹慎選擇藥物種類、給藥途徑及劑量，密切監(jiān)測相關指標變化，降低不良反應風險。