利奈唑胺致血小板減少癥研究進展

竇林杰， 韓欣妍， 董海燕

在利奈唑胺致血小板減少癥的研究文獻中，其發生的判定標準多以用藥前血小板計數正常（＞100×109/L）而用藥后血小板計數＜100×109/ L，或用藥前血小板計數＜100×109/L而用藥后血小板計數低于用藥前血小板基線值的75%作為血小板減少癥判定標準[3-4]。另外，也有以血小板計數較基線下降≥30%[5-7]或減少≥100×109/L[5-6]作為判定標準。由于利奈唑胺致血小板減少癥的判定標準不同，且各項研究的納入標準與排除標準差異大，導致血小板減少癥的發生率研究結果差異很大（2.4%～78.6%）[4,8]。

在臨床實際中，藥物誘導的血小板減少癥（drug induced thrombocytopenia， DIT）常常被忽略或低估，結果造成臨床用藥時往往對DIT發生風險預測不足，導致患者發生出血危險以及由于被迫停藥帶來的治療風險，這些問題在治療重癥患者多重耐藥菌感染中日益突出，特別是利奈唑胺使用時更是如此。鑒于此，本文就利奈唑胺致血小板減少癥發生的相關文獻進行簡要綜述，為臨床減小利奈唑胺治療風險，提高藥物療效，優化治療方案提供參考。

1 利奈唑胺致血小板減少癥的危險因素分析

1.1 體內藥物暴露

目前，盡管國內外學者針對利奈唑胺致血小板減少癥的危險因素研究結果多數仍然存在較大的差異，但均認為體內利奈唑胺藥物暴露與血小板減少癥的發生存在相關性。Cattaneo等[9]研究發現9例發生利奈唑胺相關血液學毒性（包括利奈唑胺致血小板減少癥、貧血及白細胞減少癥）的患者與未發生利奈唑胺相關血液毒性患者相比，在治療的第1周內具有較高的利奈唑胺谷濃度（Cmin）值[（9.0±6.4） mg/L比（4.9±3.7）mg/L，P＜0.01]。Tsuji等[10]使用一室貝葉斯模型（n=20）研究了利奈唑胺藥時曲線下面積（AUC0-24）與血小板減少癥的關系，結果表明隨著患者利奈唑胺體內AUC0-24的增加，血小板計數下降（r=0.593，P＜0.01）。也有研究評估了利奈唑胺Cmin對血小板減少癥發生的影響。當患者體內利奈唑胺Cmin＞7.5 mg/L時發生血小板減少的概率顯著增加[11]。而Hiraki等[12]在評估利奈唑胺體內暴露與血小板計數之間相關性研究結果表明，當利奈唑胺Cmin＞22.1 mg/L時，血小板減少癥的發生風險達到50%。因此，利奈唑胺體內濃度過高可增大血小板減少癥的發生風險。

1.2 腎功能狀態

雖然利奈唑胺主要經非腎臟途徑清除（65%），但仍有部分經腎臟清除（35%），腎功能不全患者可能會出現利奈唑胺血藥濃度升高，進而增加血小板減少癥發生的概率。越來越多的臨床研究表明，腎功能狀態與利奈唑胺致血小板減少癥的發生也存在相關性[5，8，13-16]。陳璋璋等[17]研究表明，用藥前肌酐清除率＜50 mL/min的患者出現血小板減少癥的風險是腎功能正常患者的6.75倍，且腎功能不全的程度不僅與是否發生血小板減少癥相關，還與血小板減少癥發生的嚴重程度相關。與之類似，Hanai等[7]發現肌酐清除率＜60 mL/min的患者以及進行血液透析的患者是發生利奈唑胺致血小板減少癥的高風險人群。而Hirano等[18]發現，在肌酐清除率＜30 mL/min的患者中利奈唑胺致血小板減少癥的發生率（60%）顯著高于肌酐清除率超過60 mL/min的患者（26.4%）。上述結果表明，患者腎功能不全也是利奈唑胺致血小板減少癥的危險因素之一。

然而，與上述研究結果[5，8，13-16]相矛盾，Hiraki等[19]通過群體藥動學估算利奈唑胺清除率，然后評估利奈唑胺清除率與血小板計數之間的關系，結果發現利奈唑胺總清除率與血小板計數呈較弱的相關性（r2=0.31，n=31）。Niwa等[20]則在一項42例患者回顧性研究分析中發現，患者基礎肌酐清除率（＜30 mL/min）對利奈唑胺致血小板減少癥無影響。上述相互矛盾結果的出現可能與納入的研究人群不同及僅限于對患者病理生理表象的分析有關。

1.3 肝功能狀態

除腎功能不全可能影響利奈唑胺致血小板減少癥的發生外，肝功能障礙也可能通過減少藥物的代謝和清除而影響利奈唑胺致血小板減少癥的發生[21]。在一項52例的肝硬化患者群體中，研究人員發現利奈唑胺致血小板減少癥（血小板計數≤50×109/ L且減少≤25%基線值）的累積發生率達51.9%（27/52）[22]。Sasaki等[23]通過群體藥動學分析表明嚴重肝硬化（Child-Pugh C級）顯著影響利奈唑胺的體內藥動學，導致其清除率顯著下降（約降低50%），利奈唑胺體內濃度上升更易發生DIT。Zhang等[24]的研究也表明，肝功能受損患者在第14天的DIT發生率明顯高于肝功能正常組（57.1%對12.5%，P＜0.001），這可能與肝功能受損情況下，藥物在體內的蓄積有關。

除上述因素外，還有研究顯示，利奈唑胺治療的持續時間[6,18,25-26]為DIT的相關危險因素，如應用利奈唑胺＞14 d的患者發生DIT的風險會增加4倍[17]，另有研究表明利奈唑胺療程≥7 d可能是相關DIT發生的危險因素[22]。另一方面，體重較低[27-28]、基礎血小板值較低[22,27-29]、急性生理與慢性健康（APACHE II）評分較高[27]、同時使用卡泊芬凈和左氧氟沙星[28]、高齡（≥65歲）[30]等因素在不同的研究中可能是發生利奈唑胺致血小板減少癥的危險因素。造成這些研究結果差異可能是由于納入患者的人群及其生理病理狀態存在差異。

2 利奈唑胺致血小板減少癥的發生機制

與上述利奈唑胺致血小板減少癥發生危險因素研究不同，迄今利奈唑胺致血小板減少癥發生機制的研究很少，多為個案報道且結論不一，主要集中在骨髓抑制、氧化應激、促進肌球蛋白磷酸化及免疫介導等方面。

關于骨髓抑制的說法主要見個案報道，Ballesteros等[31]在1例使用利奈唑胺患者的血涂片中發現該患者造血障礙，表明該藥可能會產生骨髓抑制。另有研究發現在利奈唑胺治療期間發生紅細胞發育不全[32]、可逆性鐵粒幼細胞性貧血[33]、外周血血小板計數減少并在血小板計數最低時異常的成紅細胞形態和豐富的環形鐵粒幼細胞[34]，及可逆性單純紅細胞再生障礙[35]。上述早期的個例報道均表明，DIT的發生可能與骨髓抑制有關。然而，近年來，越來越多的學者對此提出質疑。Wang等[36]評估了利奈唑胺治療后血樣中活性氧、丙二醛和膽固醇水平以及抗氧化酶的活性，發現與正常血小板計數組相比，血小板減少組患者血清中活性氧和丙二醛水平明顯升高，超氧化物歧化酶和過氧化氫酶水平降低。利奈唑胺致血小板減少癥中氧化應激標志物升高，表明氧化損傷可能是其潛在的機制。另一方面，Tajima等[37]則在一項動物實驗中發現利奈唑胺作用的成熟巨核細胞中肌球蛋白輕鏈2（myosin light chain 2， MLC2）的磷酸化水平升高，而MLC2具有調節血小板釋放的功能，因此利奈唑胺可能通過促進MLC2磷酸化從而抑制成熟巨核細胞釋放血小板而誘導血小板減少癥的發生。除上述個例報道和動物研究之外，Tsuji等[38]采用二室模型描述了利奈唑胺致血小板減少癥的發生機制，發現抑制血小板生成引起血小板計數下降的估計混合物模型分數為0.97，刺激血小板清除引起的分數為0.03，由此利奈唑胺致血小板減少癥可能的機制為血小板生成被抑制。

盡管上述研究表明利奈唑胺可能抑制血小板生成，但是也有研究者通過個例報道推測利奈唑胺通過免疫抑制導致血小板減少癥發生。Bernstein等[39]通過對1例使用利奈唑胺并發生相關血小板減少癥的患者進行骨髓活檢，檢出充足的、正常的巨核細胞，表明利奈唑胺致血小板減少癥的發生與骨髓抑制/血小板生成無關。而該患者在給予免疫球蛋白治療后，血小板計數下降速度減緩，提示其為免疫介導的DIT。另外， Pascoalinho等[40]對2例使用利奈唑胺患者血清進行藥物誘導的抗體測試時，鑒定出針對血小板膜糖蛋白Ib/IX、IIb/IIIa的特異性抗體，由此推測利奈唑胺致血小板減少癥的發生可能與免疫抑制相關。

綜上所述，有關利奈唑胺致血小板減少癥的發生可能存在多種機制，如：①利奈唑胺通過骨髓抑制，影響巨核細胞的增殖、分化，抑制血小板生成；②利奈唑胺通過影響細胞內活性氧水平，細胞產生氧化應激，導致細胞損傷，血小板生成減少；③利奈唑胺通過影響MLC2的磷酸化水平，控制血小板的釋放，導致血小板生成減少；④利奈唑胺通過免疫介導反應增加了血小板清除。在臨床使用過程中，利奈唑胺致血小板減少癥是不同情況下由不同機制引起，還是多種機制并存仍有待進一步研究。

3 利奈唑胺致血小板減少癥的防治措施

首先，在接受利奈唑胺治療的患者中，可參考文獻資料，依據不同患者發生利奈唑胺致血小板減少癥的風險因素密切關注，并監測血小板計數，以盡量減少利奈唑胺致血小板減少癥的發生[7, 13, 24-25, 27, 41]。

其次，依據利奈唑胺體內濃度監測結果結合患者生理病理特點對患者利奈唑胺使用方案進行調整以預防DIT發生，并達到理想療效[42]。如，Pea等[43]研究發現在接受利奈唑胺治療并進行治療藥物監測的患者中，Cmin維持在 2～7 mg/L或AUC0-24維持在160～300 mg·h/L可以提高臨床療效且安全性相對較高；本課題組前期研究結果[27]也表明維持Cmin在2～6.3 mg/L對于重癥患者既可達到治療有效又可降低相關利奈唑胺致血小板減少癥發生，因此治療藥物監測可作為一種有效手段以降低利奈唑胺致血小板減少癥的發 生。

最后，由于利奈唑胺致血小板減少癥為可逆性不良反應，當患者發生此種不良反應時可通過及時停藥來應對，必要時可輸注血小板。另外，在藥物使用期間，應避免與誘導骨髓抑制的其他藥物（如抗腫瘤藥、免疫抑制劑）等合用，且密切監視血常規。

利奈唑胺致血小板減少癥發病率高，而臨床中應用利奈唑胺的患者往往是多重耐藥革蘭陽性菌感染且病情復雜多變者；另一方面，現有利奈唑胺研究報道結果存在較大差異。因此，在臨床抗感染治療中，有關利奈唑胺致血小板減少癥發生危險因素的文獻研究結果對利奈唑胺致血小板減少癥發生風險預測與防范的參考價值有限。因此，要實現利奈唑胺致血小板減少癥發生風險的良好預測，需要考慮患者病理生理影響因素以及其對利奈唑胺致血小板減少癥發生機制的影響，明確之間的關聯性，為實現真正意義上的利奈唑胺治療風險防范與策略優化提供參考。