中藥復(fù)方治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床研究概況

黃晉 李建國(guó) 謝興文 李晶 李寧 許偉 潘鑫戊

1.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 7300502.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 7300503.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州730000

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是指女性絕經(jīng)后卵巢功能衰退，導(dǎo)致骨吸收大于骨形成的高轉(zhuǎn)化型代謝性骨病，以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)破壞為主要特征的原發(fā)性骨質(zhì)疏松，臨床上主要以全身骨痛及易于病發(fā)骨折為特點(diǎn)[1]。隨著我國(guó)人口老齡化加快，PMOP的發(fā)病率也逐漸上升，研究顯示[2]，60～70歲人群OP發(fā)病率為58%，大于70歲人群OP的發(fā)生率大于90%。研究表明[3]，PMOP的發(fā)病約占OP的80%。PMOP發(fā)病率高，病發(fā)癥嚴(yán)重等造成嚴(yán)重的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因而對(duì)PMOP的防治具有重大的意義。大量研究表明，中藥復(fù)方治療PMOP臨床療效確切。本文就中醫(yī)對(duì)PMOP的認(rèn)識(shí)及中藥復(fù)方治療PMOP的臨床療效及其藥理的研究進(jìn)行綜述，為今后中藥治療PMOP臨床用藥及中藥復(fù)方的進(jìn)一步研發(fā)提供參考。

1 中醫(yī)對(duì)PMOP的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)根據(jù)臨床癥狀將PMOP歸為“骨痿”“骨枯”等范疇。《素問(wèn)·痿論篇》云“腎主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。腎主骨生髓，腎精足，骨髓化生有源，精虧則髓減，出現(xiàn)腰膝酸軟等骨痿癥狀。由此，腎精虧耗為發(fā)病關(guān)鍵，骨枯髓空為主要病機(jī)。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[4]，丘腦-垂體-性腺軸調(diào)控雌激素分泌，與PMOP的發(fā)病密切相關(guān)，同時(shí)中醫(yī)腎腦相關(guān)理論表明腎、骨、腦存在密切關(guān)系。《臨證指南醫(yī)案·痿·鄒滋九按》曰“夫痿證之旨，……蓋肝主筋，肝傷則四肢不為人用，而筋骨拘攣”，指出肝與PMOP的發(fā)病關(guān)系密切。由于女性一生數(shù)次經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳等傷血，易導(dǎo)致肝陰血虧虛，肝血不足無(wú)以化腎精，進(jìn)而導(dǎo)致骨枯髓空，病發(fā)PMOP。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明[5]，卵巢衰竭，雌激素分泌水平下降為PMOP發(fā)病的重要原因。《醫(yī)宗必讀·痿》曰“陽(yáng)明虛則血?dú)馍伲荒軡?rùn)養(yǎng)宗筋，故弛縱，宗筋弛縱則帶脈不能收引，故足痿不用”。脾胃為后天之本，充養(yǎng)著腎精，與骨骼健旺關(guān)系密切；脾胃虧虛則腎精不足，進(jìn)而精虧骨枯病發(fā)PMOP。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為[6]，脾臟的功能與消化、造血、免疫及體液調(diào)節(jié)等多個(gè)系統(tǒng)有關(guān)，能夠影響鈣、磷等礦物元素及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的吸收，由此表明脾胃功能與PMOP的發(fā)病關(guān)系密切。《靈樞·本藏篇》曰“血和則經(jīng)脈流行，營(yíng)復(fù)陰陽(yáng)，筋骨勁強(qiáng)，關(guān)節(jié)清利矣”，指出氣血充盈與骨骼健旺有密切的關(guān)系。絕經(jīng)期婦女“多虛多瘀”，氣虛血瘀，阻礙新血的生成，不足以充養(yǎng)腎精，易致氣血不暢，筋脈失養(yǎng)，均易于病發(fā)骨痿。由此可見，中醫(yī)認(rèn)為PMOP的發(fā)病與肝、脾、腎及血瘀關(guān)系密切。同時(shí)現(xiàn)代研究表明[7]，腸道菌群紊亂與骨代謝失常及PMOP的發(fā)病關(guān)系密切，并且腸道上皮細(xì)胞及腸道益生菌為作用靶點(diǎn)治療PMOP療效顯著。

2 經(jīng)典復(fù)方防治PMOP的研究

2.1 左歸丸

經(jīng)典方劑左歸丸出自《景岳全書·新方八陣》，具有滋陰補(bǔ)腎，填精生髓的功效。宋獻(xiàn)文等[8]應(yīng)用加味左歸丸治療PMOP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者骨密度(bone mineral density，BMD)、血清25(OH)D3上升，進(jìn)而有效治療PMOP。張寶榮等[9]臨床研究發(fā)現(xiàn)，左歸丸能夠顯著增加PMOP患者體內(nèi)25(OH)D3及雌激素水平，同時(shí)降低β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)含量，增加患者的BMD，改善患者的臨床癥狀。謝寶華等[10]研究發(fā)現(xiàn)，左歸丸明顯地增加了患者的BMD，同時(shí)能夠改善TH2偏移顯著的升高，TH1偏移顯著降低，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)TH1與BMD呈正相關(guān)，與TH2呈負(fù)相關(guān)，由此證實(shí)左歸丸能夠有效地逆轉(zhuǎn)雌激素降低引發(fā)的TH1偏移，從而有效防治PMOP。

2.2 六味地黃丸

六味地黃丸為錢已所創(chuàng)，《醫(yī)方考》記載“此方非但治肝腎不足，實(shí)三陰并治之劑……大開大和，三陰并治，洵補(bǔ)方之正鵠也”。紅梅[11]研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸能夠顯著改善PMOP患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。周君權(quán)[12]研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸能夠提高PMOP患者的BMD及血漿雌二醇(E2)水平，得出六味地黃丸治療PMOP效果顯著。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[13]，六味地黃丸能夠上調(diào)MAP3K10和TNP1及下調(diào)XPO1基因能夠降低免疫應(yīng)答，同時(shí)下調(diào)XRN1基因及ZNF家族基因能夠改善對(duì)雌激素的抑制作用，進(jìn)而促進(jìn)骨組織的形成而發(fā)揮抗PMOP的作用。陳娟等[14]研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸能夠通過(guò)調(diào)控JAK/STAT通路中IRF1基因來(lái)干預(yù)PMOP患者的免疫功能，進(jìn)而發(fā)揮治療PMOP的作用。

2.3 獨(dú)活寄生湯

獨(dú)活寄生湯出自《備急千金要方》，具有益肝腎、補(bǔ)氣血、止痹痛之功效。湯立軍等[15]研究發(fā)現(xiàn)，獨(dú)活寄生湯能夠增加PMOP患者的BMD及改善其臨床癥狀。王少鋒等[16]對(duì)100例PMOP患者分別采用獨(dú)活寄生湯(治療組)及唑來(lái)膦酸(對(duì)照組)連續(xù)治療1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組BMD及E2水平顯著高于對(duì)照組，同時(shí)骨鈣素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP)水平低于對(duì)照組，由此可見獨(dú)活寄生湯能夠調(diào)節(jié)激素水平，改善患者的骨代謝。楊陽(yáng)等[17]臨床運(yùn)用獨(dú)活寄生湯治療肝腎陰虛型PMOP患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯能夠增加患者BMD及BGP，降低CTX。由此可見獨(dú)活寄生湯能夠有效改善患者的BMD及調(diào)節(jié)骨代謝，進(jìn)而治療PMOP。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[18-19]，獨(dú)活寄生湯能夠提高PMOP患者的血清25(OH)D水平，同時(shí)BMD、BGP、E2均有明顯的提高，由此可見獨(dú)活寄生湯能夠有效改善骨代謝，促進(jìn)骨形成，降低骨吸收，進(jìn)而有效地發(fā)揮治療PMOP的作用。

3 中成藥治療PMOP的研究

3.1 仙靈骨葆

仙靈骨葆具有滋補(bǔ)肝腎、活血通絡(luò)、強(qiáng)筋壯骨的功效。用于肝腎不足，瘀血阻絡(luò)所致OP等。宋小梅等[20]對(duì)62例PMOP患者隨機(jī)分為治療組(31例)及對(duì)照組(31例)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示治療組BMD、血清鈣、磷等均有顯著升高，得出仙靈骨葆膠囊治療PMOP的效果良好。陳鑫等[21]臨床研究發(fā)現(xiàn)，仙靈骨葆膠囊可能通過(guò)下調(diào)RANKL及上調(diào)血清護(hù)骨素來(lái)發(fā)揮治療PMOP的作用。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)[22]，仙靈骨葆膠囊在臨床取得良好效果的同時(shí)，在長(zhǎng)期療效及經(jīng)濟(jì)成本上具有顯著的成本效果，同時(shí)與常規(guī)治療藥物相比，安全性更高。但有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[23]，在臨床引用中存在超范圍的使用，同時(shí)缺乏長(zhǎng)期的臨床觀察及作用機(jī)制的分析。

3.2 金天格膠囊

金天格膠囊在臨床中常用于腰背疼痛、腰膝酸軟等癥狀的患者。臨床研究發(fā)現(xiàn)[24]，金天格膠囊能夠增加患者的BMD，有效改善患者的臨床癥狀，治療效果明顯，安全性高。黃廣平等[25]對(duì)172例PMOP患者隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組，連續(xù)治療12周后發(fā)現(xiàn)，治療組中醫(yī)證候總治愈率及BMD顯著高于對(duì)照組，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的活性顯著低于對(duì)照組，由此得出金天格膠囊臨床治療效果良好，且安全性高。徐榮敏等[26]研究發(fā)現(xiàn)，金天格膠囊能夠顯著增加患者的BMD、BGP，同時(shí)降低抗酒石酸酸性磷酸酶，能夠有效調(diào)節(jié)骨代謝指標(biāo)，進(jìn)而改善骨代謝，有效治療PMOP。

3.3 青蛾丸

青蛾丸主要用于治療腰痛。卞慶來(lái)等[27]對(duì)門診48例PMOP患者隨機(jī)分為治療組(24例)及對(duì)照組(24例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組腰背疼痛及酸軟癥狀顯著緩解，中醫(yī)癥狀及中醫(yī)證候積分降低，同時(shí)患者的血清β-CTX水平顯著下降，由此表明青蛾丸能夠有效地治療PMOP。臨床研究發(fā)現(xiàn)[28]，青蛾丸能夠通過(guò)增加患者的血清β-catenin及CEACAM1的表達(dá)水平，來(lái)有效地維持患者的BMD，進(jìn)而有效地治療PMOP。余海等[29]臨床研究表明，青蛾丸能夠通過(guò)降低患者S-CTX及骨橋蛋白水平，有效抑制骨的吸收，進(jìn)而有效地維持骨代謝平衡，發(fā)揮治療PMOP的作用。周廣文等[30]研究發(fā)現(xiàn)，青蛾丸通過(guò)調(diào)控患者血清MGPmRNA水平及MGP的表達(dá)，降低血清Ⅰ型前膠原氨基端前肽、CTX等水平，進(jìn)而發(fā)揮治療PMOP的作用。

4 中醫(yī)自擬方治療PMOP的研究

目前臨床對(duì)PMOP的分型尚不確定，但治療大多以“補(bǔ)腎、健脾、柔肝、活血”為原則，常見的治法有補(bǔ)腎健脾法、補(bǔ)腎活血法、補(bǔ)益肝腎法等。盧朝霞等[31]臨床應(yīng)用補(bǔ)腎健脾湯對(duì)50例PMOP患者隨機(jī)分組治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾湯能夠通過(guò)降低患者血清TNF-α及IL-6的表達(dá)水平，進(jìn)而有效發(fā)揮治療PMOP的作用。劉鴻雁等[32]研究表明，健脾補(bǔ)腎活血方能夠顯著降低患者的血清β-Crosslaps及Ⅰ型前膠原氨基端前肽的表達(dá)水平，增加患者的BMD，有效防治PMOP。唐保明等[33]臨床應(yīng)用腎調(diào)沖方對(duì)124例PMOP患者隨機(jī)分為治療組(62例)和對(duì)照組(62例)，治療6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，肝腎同補(bǔ)法能夠通過(guò)降低ALP和BGP的水平，升高鈣及E2的水平來(lái)有效地增加患者的BMD。同時(shí)，治療組患者的臨床癥狀得到顯著改善，由此得出腎調(diào)沖方能夠通過(guò)提高雌激素，抑制破骨因子和骨吸收，促進(jìn)骨形成，進(jìn)而發(fā)揮治療PMOP的作用。

5 展望

近年來(lái)中醫(yī)在治療POMP的發(fā)病機(jī)理及臨床效果研究方面做了大量研究，在中醫(yī)辯證與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下研究中藥復(fù)方多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)的治療效果，取得了一定的進(jìn)展。同時(shí)，有關(guān)PMOP的發(fā)病機(jī)理現(xiàn)代研究認(rèn)為，PMOP的發(fā)病與雌激素水平分泌下降及丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂密切相關(guān)，中醫(yī)則認(rèn)為PMOP的發(fā)病主要與“腎虛、脾胃虛弱”等臟腑相關(guān)，臨床上以“補(bǔ)腎健脾柔肝，活血化瘀”為主的治療原則，臨床研究表明此治療原則指導(dǎo)下的治療效果明顯，為中藥復(fù)方治療POMP提供了廣闊的應(yīng)用前景。但復(fù)方治療PMOP機(jī)制尚不能完全闡釋，發(fā)揮作用的有效成分不明確，對(duì)于其診斷及治療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可重復(fù)性較差。同時(shí)，大量的臨床研究缺乏長(zhǎng)期的隨訪，難以確定其安全性及長(zhǎng)期療效等阻礙復(fù)方在臨床上的廣泛應(yīng)用。

由此可見，在以后的研究中，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究的結(jié)合，強(qiáng)化復(fù)方的配伍及量效研究，應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物芯片及蛋白質(zhì)組學(xué)等新技術(shù)探討其作用機(jī)理、作用靶點(diǎn)及不良反應(yīng)，探討復(fù)方治療易感基因，同時(shí)加強(qiáng)多地聯(lián)合研究，形成大樣本、多中心的研究模式，長(zhǎng)期隨訪其療效及安全性。佐證復(fù)方治療PMOP的有效性及安全性，為中藥復(fù)方治療PMOP提供了新的治療思路，讓中藥復(fù)方治療PMOP為世界醫(yī)學(xué)所接受，發(fā)揮中醫(yī)藥治療PMOP的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，為中藥復(fù)方開拓廣闊的應(yīng)用前景。