檢驗報告在醫療器械設計開發現場檢查中的應用*

余元駿

（重慶市藥品技術審評認證中心，重慶 401120）

隨著醫療器械產業的不斷發展，企業數量逐年增加，各類新產品不斷涌現。國家對醫療器械生產企業的監管越來越重視，特別是《醫療器械生產質量管理規范》自2015年3月1日實施以來，全國各省市均開展了對轄區內醫療器械生產企業的各類現場檢查工作，每年的檢查任務量呈上升趨勢［1-2］。該規范的實施對企業無疑是新的挑戰，特別是其中的設計開發部分，對檢查員隊伍的專業能力也是嚴峻的考驗［3］。為此，探討了拋開專業知識限制，僅通過查看檢驗報告發現企業在設計開發部分的深層次問題。現報道如下。

1 醫療器械設計開發部分現場檢查工作現狀

1.1 檢查員專業局限而忽略設計開發關鍵缺陷

目前，檢查員隊伍以監管人員為主，具有豐富的現場檢查經驗，但醫療器械種類繁多，涉及2 000多個品種和數十個專業領域，檢查員的專業知識難以全面覆蓋，而醫療器械設計開發部分的文件在體系資料中相對專業，因此，檢查員在檢查此部分內容時往往難以深入，甚至無從下手，從而忽略掉關鍵缺陷［4］。

1.2 檢查員不熟悉產品設計開發過程而誤判缺陷屬性

設計開發貫穿產品整個生命周期，涉及體系中各環節，覆蓋面廣，內容較抽象，而設計輸出、驗證確認和設計變更是此部分的重要考核項，也是檢查員關注的重心。檢查員因不熟悉該過程，僅從規范和現場檢查指導原則的文字條款方面對照檢查，未考慮檢查類別和風險分析，通常不能準確判斷缺陷屬性［5］。

1.3 企業不了解法規導致設計開發過程違規

1.3.1 未按設計開發程序變更

企業在產品上市前后往往會因主客觀因素對產品進行改進，如從成本控制、產品功能升級等方面主觀要求變更，從用戶建議改良、監管部門要求整改等客觀需要方面變更。現場檢查中，時常發現企業未按變更程序申請、未經過驗證確認和評審批準自行更改產品相關技術文件并發布，嚴重的是涉及未經許可變更載明事項的情況時有發生，違反了《醫療器械生產監督管理辦法》。

1.3.2 設計開發過程不真實

真實性問題始終是醫療器械檢查關注的底線，過程真實與否取決于記錄的可追溯性，企業常會忽略產品研發過程的真實性，尤其是在產品上市前的注冊階段，存在企業為縮短注冊周期采用購買的樣品作為生產樣品申報注冊的現象，或樣品真實生產但研發過程中的驗證和確認環節存在造假行為［6-8］。

2 醫療器械檢驗報告顯示的設計開發缺陷

2.1 產品設計變更問題

設計變更的檢查離不開對設計輸出的關注，設計輸出包含采購信息、生產服務信息、產品技術要求、檢驗報告、樣機 /樣品等［3，5，9-12］。企業因忽略注冊檢驗的過程，導致在轉產環節出現準備量產或已生產的上市產品與注冊樣品不一致的情況，檢查員檢查時需做到發現與設計輸出不一致的內容，并根據檢查類別和風險綜合判斷此類缺陷的屬性。案例如下。

例1，某血液透析機生產企業，在注冊體系核查中，通過查看注冊檢驗報告照片頁和報告中的關鍵元器件清單，發現報告中顯示的變壓器外形與庫存的變壓器外形不一致。經查證庫存變壓器的采購入庫時間、采購技術規格書、銘牌及進貨檢驗報告與生產記錄，發現生產的送檢樣機實際采用變壓器應為庫存變壓器，而出現不一致的原因在于送檢過程中變壓器試驗不合格，企業在檢驗過程中現場更換了可通過試驗的變壓器，但未按設計開發的變更程序記錄與評審便允許了此項變更。鑒于企業提供了注冊檢驗期間采用合格變壓器的采購合同，且其他元器件相關信息均能一一對應，故作為一般缺陷項，可通過整改后復查處理。

例2，某電動病床生產企業，在監督檢查中，通過查看注冊檢驗報告照片頁，發現報告中顯示注冊時的電動控制器僅有3種功能，而成品庫中現存產品控制器上有5種。經查詢采購、生產、放行、銷售記錄，以及產品注冊信息，證實產品未經許可變更注冊載明事項，擅自擴大臨床功能，并已上市銷售，屬監督檢查關鍵缺陷項。

例3，某體外診斷產品設備生產企業，在生產許可檢查中，通過查看注冊檢驗報告正文，發現報告中顯示對孵育溫度模塊進行了檢驗，而現場查看量產前設計輸出文件發現產品增加了報告照片頁中不具備的反應溫度監測模塊。經抽查成品庫中注冊獲證后的試生產樣機和生產記錄，開機查看功能界面，發現確實增加了反應溫度模塊，故證實準產方案與注冊樣機功能不一致，未按變更程序增加產品功能。因此，要求企業按注冊時批準的產品方案生產或作注冊許可事項變更后重新申請生產許可核查。

2.2 生產研發真實性問題

例4，某無菌手術器械生產企業，在注冊體系核查中，查詢領料記錄、生產記錄、出入庫記錄發現注冊申報階段對某型號規格的產品共生產了1批，30個。而查看檢驗報告中樣品數量、樣品批號信息和照片頁的產品標識發現，該批次產品用于注冊送檢15個、生物相容性送檢10個，另查看滅菌工藝確認記錄中消耗的該批次樣品數量為25個，樣品在此類檢驗中均為破壞性試驗，檢查組由此懷疑樣品生產的真實性。通過進一步核對采購入庫的物料量，清點庫存物料量，發現所領物料僅夠生產30個樣品，且在原材料庫中發現部分其他生產企業的同類產品，企業無法提供多出的20個樣品的生產可追溯性證據，最終認定生產的樣品在工藝確認環節已消耗完，企業為節省注冊時間，采用購買的同類產品通過更換包裝標識后作為注冊送檢樣品。

例5，某激光類有源產品生產企業，在注冊體系核查中，查看產品注冊檢驗報告中產品編號（唯一性標識）和照片頁中的銘牌信息及企業有效期試驗記錄中的樣品編號，顯示此次注冊存在2臺樣機，1臺注冊送檢用，另1臺作有效期試驗用。企業提供了2臺樣機的生產記錄，但成品庫中缺少有效期試驗用的樣機。在進一步清查物料的過程中，發現此次注冊采購了2支激光發生器，該器件價格高昂，企業在批號管理中規定采用器件各自標注的唯一性編碼作為物料追溯標識，經核對，送檢樣機內部結構中該發生器與檢驗報告的關鍵元器件清單中編碼一致，庫存的另一支發生器包裝完好，封條完整，無使用痕跡，而生產領料記錄顯示該編碼的發生器被領取作為生產有效期試驗的樣機用。經查看電磁兼容注冊檢驗報告各檢驗項目標注的試驗日期發現，樣品在電磁兼容試驗期間，發生器部件不可能出現在時間重疊的有效期試驗中。因此，證實該企業僅生產了1臺樣機，有效期試驗用樣機生產記錄及試驗過程均為編造。

3 小結

根據國家藥品監督管理局對醫療器械檢驗報告的明確要求，報告的照片頁和產品描述中需充分、真實、客觀地展示送檢樣品的信息，且可追溯，這對檢查員核查產品設計開發過程有重要指引作用。而樣品研發生產的真實性，是體現企業是否有能力在既定體系控制下研發生產出符合法規、標準樣品的前提，亦是體系核查的重點關注內容［2，13］。

分析以上案例可知，檢查員在專業知識不足的情況下通過比對檢驗報告的照片頁、樣品描述和關鍵元器件清單與設計輸出的一致性，是檢查設計變更和研發生產真實性的有效手段，但應注意區分各類檢查的目的。上市前注冊許可檢查時，對未產生后果的變更通常可通過整改后復查處理，在進行真實性判定時，需深入追蹤樣品的生產過程和物料使用情況。監督檢查中對發現的變更應慎重判斷，未經許可自行變更注冊載明事項的行為通常判定為關鍵缺陷，而可通過體系控制的自行變更一般可于整改后復查。

檢驗報告反映了注冊時的產品真實狀況，其作用不僅是對產品基本安全、性能的確認或作為注冊申報資料的一部分存在，更是記錄了產品的初始設計輸出狀態，對檢查員在后續現場檢查產品設計開發部分有巨大指引作用。需注意的是，檢查員應合理應用檢驗報告中所述內容，在發現現場情況與檢驗報告描述不一致時，應圍繞現象搜集完整的證據鏈，并結合檢查類別和產品風險綜合評估后，客觀、準確地定義缺陷屬性。