尼古丁對骨骼系統影響及機制研究進展

任曉東 楊愛曉 楊改清* 牛亞利

1.天津醫科大學總醫院，天津 300052 2.北京按摩醫院，北京 100035

自發現吸煙對影響人體健康產生不利影響已50余年，但吸煙仍是困擾全國乃至全世界的難題[1]，主要原因是吸煙者戒煙時常出現煩躁不安、頭昏頭痛、失眠憂慮等一系列不適感，從而造成戒煙困難。尼古丁是香煙中發現的4700余種焦油之一，其與中樞神經損害及煙草成癮性相關[2]。因尼古丁替代療法可緩解戒煙不適癥狀，目前已被廣泛運用于戒煙治療中；尼古丁對機體造成的影響已成為研究焦點；大量動物實驗研究顯示尼古丁可抑制骨骼的新陳代謝[3]；骨代謝可直接或間接影響骨質變化、骨折的愈合、移植骨及人工關節術后情況。

1 骨質疏松

骨質疏松是以骨質量和骨密度的減少及骨骼內孔隙的增大為特征的一種進行性的骨骼疾病，其會增加骨折風險，影響生活質量。骨骼中包含成骨細胞及破骨細胞，成骨細胞的功能是促進骨形成，相反的，破骨細胞則促進骨吸收及骨更新。當成骨細胞功能減弱或者破骨細胞功能增強，均會導致骨質疏松癥的發生。劉文和等[4]認為吸煙可誘導骨組織c-fos 基因表達增加，從而導致骨質疏松發生。尼古丁對骨質影響也展開了研究。

Hapidin等[5]對成熟雄性小鼠進行注射7 mg/kg煙堿酒石酸氫鹽(尼古丁)兩周實驗，發現骨形成指標(血清骨鈣素)下降，而骨吸收指標(吡啶啉)升高。此外，楊陽等[6]通過胃灌注高劑量、低劑量尼古丁方式觀察大鼠骨的變化，分析L1 椎體骨密度(BMD)、骨體積分數(BVF)、骨小梁厚度(TT)、骨小梁數目(TN)及骨小梁間隙(TS)，發現高劑量組除TS增大外，余各項指標較對照組均降低，而低劑量組僅BVF、TN、TS降低(P<0.01)。此外，劉潁鳳等[7]通過顯微CT研究尼古丁對大鼠槽牙骨的影響，發現尼古丁可造成大鼠牙齒骨質疏松，且與濃度成正比。趙海霞等[8]研究尼古丁對大鼠牙槽骨及頜骨的鈣磷代謝影響，研究顯示尼古丁0.73 mg/kg腹腔注射3個月，可明顯減少大鼠牙槽骨和頜骨內鈣磷的含量，而骨槽牙與頜骨鈣磷減少量無顯著性差異。另一方面，胡航等[9]對在孕期暴露于尼古丁的胎鼠進行研究，觀察胎鼠股骨長度、初始骨化中心長度及破骨分化基因RANK表達，研究顯示較對照組兩者長度均縮短，而破骨分化基因RANK表達下降，并表現良好的劑量依賴性。

針對尼古丁對骨平衡影響展開了研究，Kalpana 等[10]認為骨轉化失衡與尼古丁造成體內外氧化應激有關。類似的，Hapidin等[5]的研究提示尼古丁可增加氧化應激、活化NF-NB通路，從而造成細胞凋亡及細胞應激(NF-NB通路參與骨平衡，尤其在成骨細胞分化過程中發揮著重要作用)。此外，Ozokutan 等[11]對懷孕大鼠進行尼古丁干預，研究幼鼠體內超氧化物歧化酶及氧化氫酶活性、丙二醛水平，結果表明胎鼠時期通過母體接觸尼古丁幼鼠體內可誘發氧化應激反應。Hapidin等[5]推測尼古丁可通過與nAchR結合，影響成骨細胞調控基因的轉錄，通過降低堿性磷酸酶、I型膠原蛋白、骨鈣素，從而抑制成骨細胞活性。而Nakayama 等[12]則認為尼古丁主要通過抑制在骨礦化中發揮重要作用的骨唾液酸蛋白(BSP)基因的表達，從而影響骨礦化過程。機制仍在進一步的研究中。

2 骨折愈合

骨折是以骨結構的連續性遭到破壞為特征。多種原因可造成骨折，如創傷性、壓縮性、病理性等。骨折愈合是有成骨細胞、破骨細胞及其他多種細胞和細胞因子參與的復雜過程。縮短骨折愈合過程有利于骨折患者盡快回歸社會生活。

研究發現煙草對長骨骨折(肱骨、脛骨、股骨的骨折)產生不利影響，調查顯示骨折不愈合患者吸煙比例達55.3%，而愈合組僅25%，尤其對開放性骨折愈合影響更為顯著[13-14]。Scolaro等[15]對發表文獻分析發現吸煙患者骨折不愈合機率是非吸煙患者的2.32倍、平均骨折愈合時間延長6周左右且術后感染程度更嚴重(盡管傷口感染機率無明顯區別)。吸煙影響骨折愈合已成為共識。而尼古丁作為煙草的主要組成部分，是否為煙草影響骨折愈合的主要原因？戴冠東等[16]認為低劑量的尼古丁可促進小鼠骨折愈合，而高劑量則為抑制作用。無獨有偶，Gullihorn等[17]認為尼古丁對可直接促進成骨細胞代謝活動，而含有等劑量尼古丁的香煙，卻對成骨細胞的代謝有抑制作用。

研究[18]表明血管內皮生長因子(VEGF)促進新血管的生成，從而為骨折端及周圍軟組織提供足夠的營養支持，進而加速骨折愈合過程。少量尼古丁可促進VEGF生成，尤其集中在血管內皮細胞、成纖維細胞、骨膜間充質細胞、成骨細胞和破骨細胞及炎細胞的VEGF升高明顯，而大量尼古丁則會對VEGF生成產生抑制作用[19]。尼古丁可同時刺激血管收縮及微血管增生，血管收縮引起局部缺血，而微血管形成可改善血液供應，但研究顯示微血管形成改善血液效應不能彌補血管收縮的副作用，從而造成肢體血液循環減少29%[20]。同時，尼古丁可引起血小板凝聚，從而導致血管淤血[21]。骨形態發生蛋白(BMP)[22]可促進骨髓基質干細胞向成骨細胞分化，促進鈣鹽沉積，加速新骨形成，縮短骨折愈合過程。尼古丁抑制骨形成及BMP-2生成[17]，同時可破壞成骨細胞、纖維母細胞、巨噬細胞[23]，同時尼古丁可對骨折大鼠骨痂厚度和成熟度產生不利影響[13]，從而造成骨折愈合延遲。

3 口腔種植體與人工關節

口腔種植技術始于20世紀60年代，種植體可替代失去的天然牙，有效恢復功能及美觀。已逐漸取代傳統補牙術，成為治療牙齒缺損、牙齒丟失的主要方法，目前已廣泛應用于臨床。人工關節置換出現已有百年歷史，尤其適用于中晚期的關節疾病，因其能有效解決關節病痛，改善關節功能，現已成最普遍的外科手術之一。針對吸煙及尼古丁對于口腔植入體及人工關節的影響展開了研究。

Bain等[24]認為吸煙影響植入物的存活率，吸煙者種植體失敗率高達11.28%，而非吸煙者僅4.76%。另一方面，Garg[25]認為尼古丁可減少巨噬細胞的擴散，從而抑制了特異性及非特異免疫反應，從而增加了種植體感染風險。Shibli等[26]則認為尼古丁可降低了成骨細胞的活性及膠原蛋白的形成，及誘導微血管病變從而導致組織缺血，同時可抑制血細胞增殖及種植體愈合區域的血管反應。但Royhman 等[27]通過測試Ti-6Al-4 V種植體的在不同尼古丁濃度中的腐蝕度發現，尼古丁濃度為5 mg/mL時腐蝕度最低，而后隨著尼古丁濃度增加腐蝕度亦增加，其認為此結果可能與尼古丁可抑制種植體腐蝕，但同時可減少氧化保護膜的形成有關。

Kapadia等[28]研究煙草對全髖人工關節置換術患者的術后并發癥及手術成功率的影響，認為煙草可降低術后的成功率(吸煙92%，非吸煙99%)，增加并發癥的發生率(吸煙3.6%，非吸煙0%)，同時可造成手術創口血流下降，對骨礦化產生不利影響，從而造成植入體的易松動及不穩定。無獨有偶，Duchman等[29]回顧性研究認為吸煙可增加人工關節置換(膝關節或髖關節)術后短期內并發癥(術后30 d內)的發生率；較非吸煙患者，吸煙患者有較高的傷口并發癥風險(1.8%)，尤其以深部傷口感染多見，既往有吸煙史患者的術后并發癥亦較高(6.9%)。Hawn等[30]認為吸煙時間長于20年患者術后并發癥較高。目前尚無專門針對尼古丁對關節置換術患者的影響的研究。

目前吸煙對骨骼系統的不利影響已眾人周知，戒煙以后不利影響是否消除成為大家關注的重點。Riebel等[31]發現尼古丁戒斷2周內骨吸收持續存在。 Hapidin等[5]認為戒煙兩個月不能扭轉吸煙帶來的不利影響，但考慮研究結果可能和給藥途徑、劑量、年齡、測量指標等有關。在另研究[32]顯示戒煙可以降低男性5年后髖部骨折的風險，而女性戒煙10年后效益才會展現出來[33]。戒煙有顯著效益毋庸置疑，但可能需要數十年的恢復才能消除其不良反應。