兒童特發性肺含鐵血黃素沉著癥

■ 文 彭萬磊

特發性肺含鐵血黃素沉著癥（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）是一種少見的、病因不明的肺部彌漫性出血性疾病，1864年由Virchow首次報道，1931年Ceelan對其臨床特點進行了總結。IPH多發生于小于10歲的兒童，成人較少見，男女患病無差異。國內尚無準確的發病率統計數據。

IPH臨床異質性大，無特殊治療手段，病情易反復，病程呈慢性過程，給患者生活質量帶來嚴重負面影響，甚至致死。IPH主要的死亡原因為急慢性呼吸衰竭、肺出血以及肺纖維化所致的肺心病。隨著診療措施的改進，IPH的年生存率有所提 高，1983年Chryssanthopoulos隨訪希臘30例IPH患兒，其5年生存率為60%；1999年美國的Saeed研究報道稱其5年生存率為86%。

一、病因和發病機制

IPH的病因及發病機制目前尚不清楚，多數研究認為IPH和免疫功能紊亂有關。有報道認為，IPH的發病與食物過敏有關，如牛奶、麥膠等，2008年Khemiri等通過對突尼斯確診的10例IPH患兒進行乳糜瀉篩查，發現僅3名患兒合并乳糜瀉，通過含麥膠食物回避結合激素治療，1例因停止回避麥膠而再次出現癥狀，提示麥膠過敏與IPH相關，但不是唯一原因。2008年Taytard等報道法國多中心收治的25例IPH患兒中20%合并唐氏綜合征；2007年Gencer等報道土耳其同胞兩姐妹先后診斷為IPH，同時發現其血清IgE升高明顯，提示IPH發病可能與遺傳或免疫因素相關。2000年法國Le Clainche等對15例IPH患兒觀察隨訪10～36年，發現其中4例患兒在隨訪期內出現免疫相關疾病，認為抗中性粒細胞胞漿抗體陽性可能是影響預后的不良因素之一。1999年Milman等對IPH患者的肺組織進行活檢，未發現有免疫復合物沉著及血管炎的表現。

這些研究都沒有發現IPH與免疫相關的陽性證據，免疫功能紊亂與IPH的關系還沒有得到充分證實。另外，1983年Cassimos等通過對希臘30例IPH患兒的研究分析結果提示，IPH發病可能與環境、季節、有機磷農藥甚至營養狀態有關，但目前尚無更多數據支持該假說。

目前國內外較為認可的是自身免疫假說。臨床報道IPH患兒可合并多種自身免疫性疾病，如繼發腎臟損傷的Good-Pasture綜合征；血清抗腎小球基膜（GBM）抗體腎小球和肺泡壁的毛細胞血管基膜有線狀免疫球蛋白沉積、感染或接觸特殊物質后產生抗體沉著于腎臟和（或）肺泡壁的毛細血管基底上，產生自身免疫反應破壞毛細血管壁，繼而引起出血。有研究報道，20%IPH患兒合并唐氏綜合征遺傳缺陷，國內及國外均有同胞先后發病報道，提示該疾病可能存在先天遺傳因素。楊文萍等報道的3例IPH患兒中2例為同胞兄弟，肺組織均有不同程度肺彈力纖維斷裂，考慮是否存在肺先天性彈力纖維發育不良，后天受到各種因素作用，使肺彈力纖維斷裂引起基底膜斷裂，如肺毛細血管通透性增加，出現肺出血。

IPH的病因及發病機制均不清楚，目前的假說涉及免疫、遺傳及病理學等基礎，故需大樣本分子生物學、病理活檢等深入研究。

增強CT顯示雙側胸部彌漫性磨玻璃影

二、臨床表現與診斷

臨床上IPH以缺鐵性貧血、反復咳嗽、咯血及胸部影像學彌散性肺實質浸潤等為主要特征。IPH是一種慢性肺部出血性疾病，其病程常可分為四期：（1）急性出血期：患者常急性起病，以面色蒼白、乏力及咯血為主要表現，嚴重者可出現心功能衰竭，肺部體征不一，胸部影像學上可見大小不一、濃淡不同的云絮影，可在數日消減，也可在短期內反復發生；（2）慢性反復發作期：此期患者咳嗽、胸痛等癥狀反復，可咳出少量新鮮血絲或者陳舊性血痰，影像學顯示肺紋理增多，呈細網狀、網粒狀，多位于肺中野內帶，也可反復合并少許新鮮出血灶，此期一般持續6～12個月，甚至可長達10年；（3）靜止期：肺部出血停止，臨床癥狀基本消失；（4）后遺癥期：此期主要表現為由于反復出血導致的肺部廣泛纖維化，臨床上以不同程度肺功能不全為主要表現，可合并有肺不張、肺氣腫、支氣管擴張或者肺心病，胸部X線片可見肺紋理增多，小囊樣透亮區或者纖維化。

IPH確診需在胃液、痰液或者肺泡灌洗液中找到含鐵血黃素巨噬細胞（hemosiderin-laden macrophages，HLMs），并除外其他疾病：以咳嗽、咯血為主要表現者應同各種原因引起的左心房高壓、肺炎、肺結核、氣道異物、肺膠原性血管病等鑒別；以小細胞低色素貧血為主要表現者，應與溶血性貧血、營養性缺鐵性貧血等其他血液系統疾病相鑒別；有條件可以行肺活檢與血管炎等疾病進行鑒別。

三、治療藥物

IPH患者肺部常呈彌漫性出血，而且容易反復發作，但病因及誘因不明確，因此需要定期隨訪臨床癥狀體征（咳嗽、咯血及呼吸困難情況）、血常規和胸部影像學（最好是肺部CT）檢查，以監測病情變化，動態調整治療方案，預防和減少肺部出血，避免肺部反復出血所導致的纖維化和嚴重出血致死的風險。IPH的治療以腎上腺糖皮質激素為主，其療效和地位肯定。

1.腎上腺糖皮質激素 國內外公認腎上腺糖皮質激素是治療IPH的一線藥物。腎上腺糖皮質激素能夠快速有效地控制肺部活動性出血，尤其在IPH的急性出血期有重要作用；在疾病的間隙緩解期，長時間小劑量應用腎上腺糖皮質激素可減少肺部出血反復發作，甚至可以減緩肺部纖維化。目前認為腎上腺糖皮質激素作用機制為：（1）抗炎作用，抑制抗原抗體反應，抑制巨噬細胞進入炎癥區域及其吞噬作用，減輕炎癥反應；（2）改善毛細血管通透性，減少毛細血管滲出，減少出血；（3）減少巨噬細胞對含鐵血黃素的攝入，減少其在肺組織的沉積，從而減輕對肺組織反復損傷，延緩肺纖維化。

在IPH治療的不同病變階段中，激素的劑型以及劑量的選擇有所不同。急性出血期靜脈使用激素可以快速滲透到病變的部位，控制出血。激素劑量根據患兒出血的嚴重程度、貧血程度以及是否有進行性出血等情況進行調整。針對IPH急性出血期，目前激素的使用劑量和給藥途徑尚無統一的定論。有較多的臨床研究報道顯示，急性出血期采用靜脈激素沖擊治療，治療期間一般采用甲潑尼龍2mg/（kg·d）～20mg/（kg·d），3天后可以將治療用量改為口服潑尼松 1mg/（kg·d） ～ 2mg/（kg·d），療效肯定，不良反應較少，之后激素減量需緩慢，參考臨床表現和影像學結果，低劑量長時間維持至少6個月以上。維持治療隨訪中仍有患者肺部出血性病變反復發生，因此不能急于減藥和停藥。

2013年日本DoiT等報道3個治療中心20年間有9例IPH患者按照以下方案治療：急性出血期靜脈應用地塞米松 0.8mg/（kg·d），3天；急性出血期后間隔數周至數月以小于 0.3mg/（kg·d）的劑量單次靜脈注射，病情緩解后可持續性每月靜脈滴注1次。該項臨床研究平均隨訪觀察11年（2.4～16.9年），無1例死亡，5例患者完全停藥，平均用藥時間5.5年，1例持續預防性用藥，3例無呼吸道癥狀但仍需治療性用藥，該研究表明長時間小劑量使用激素可以改善患兒預后并減少激素不良反應。

來自法國的研究報道顯示，根據患兒體表面積按照甲潑尼龍300mg/（m2·d），每月3天，癥狀嚴重者加用口服潑尼松1mg/（kg·d），在對25例患兒長達5年的隨訪中發現其臨床癥狀、影像學及生化指標都有了明顯的改善，但其中的13例患兒因激素耐藥或者激素副作用停藥，加用免疫抑制劑。因此，激素的劑量選擇尚需進一步的研究確定。

長期系統性使用激素將不可避免產生相應的不良反應，如體質量增加、高血壓、骨質疏松、易感染等。為了減少系統性激素的用量和不良反應，有研究者提出呼吸道吸入激素療法輔助治療。目前的研究報道多采用局部吸入布地奈德。布地奈德是一種用于治療和預防哮喘發作的吸入類固醇激素，局部抗炎活性強，故廣泛用于局部抗炎。有研究報道，應用布地奈德每次1mg，2～3次/天，IPH患兒癥狀可以獲得長期緩解，且因全身使用激素引起的Cushing面容及體質量增加等不良反應消失。臨床表現較輕者，給予吸入布地奈德，每次1mg，2～3次/天；丙酸氟替卡松2吸/天治療，也可以取得較好療效。但由于對吸入激素藥物吸收利用情況、藥物劑量調整及控制肺部出血的作用尚無定論，臨床應用尚不廣泛，需要進一步獲取證據支持。局部應用激素可以明確減少系統性激素應用引起的不良反應。

關于IPH的激素治療，療效肯定，治療模式多樣，療程不確切，目前缺乏大樣本臨床研究。激素的劑量、劑型、療程和療效的關系不明確，多采用個體化治療調整。臨床醫師應掌握激素使用的核心原則：控制和減少肺部反復出血的發生，防治肺功能衰減；盡量采用小劑量長療程維持，使激素的不良反應控制在最小可以耐受的范圍。

2.免疫抑制劑部分患兒對激素治療產生依賴甚至無效，免疫抑制劑可以作為IPH治療的二線選擇。針對兒童IPH患者，由于免疫抑制劑的諸多不良反應，同時療效不確切，因此通常不作為首選。當IPH患兒對腎上腺皮質激素效果不佳或產生激素劑量依賴時，或肺功能持續下降，療效不能維持時，可考慮選擇加用或單用免疫抑制劑進行治療。常用的免疫抑制劑有6-巰嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）、環孢 素 A（cyclosporine A，CyA）、環 磷 酰 胺（cyclophosphamide，CTX）等。

灌洗液細胞學檢查顯示含鐵血黃素巨噬細胞

（1）6-MP用 于 治 療 IPH， 常與激素聯合應用，急性出血期口服潑尼松2mg/（kg·d），4周內逐漸減少用量直至停藥，同時開始口服6-MP60mg/（m2·d），維持治療3年，有一定的療效。Aza同6-MP相似，可用于治療IPH，小劑量的Aza聯用腎上腺皮質激素有較好的效果，Aza的劑量從 1mg/（kg·d）～ 2mg/（kg·d）增加到 3mg/（kg·d）～ 5mg/（kg·d），病情控制后適量維持約1年。由于個體間Aza及6-MP代謝相關酶的活性不同，在使用Aza及6-MP時，約有20%～30%的病例出現肝功能損害、胰腺炎等不良反應，可以出現在使用的任何階段，但多出現在使用的前4周，治療過程中注意監測肝功能、血常規等各項指標，做到調整劑量個體化。

（2）CyA大量基礎研究表明，CyA可以減輕不同原因引起的肺纖維化，誘導肺組織上皮細胞的凋亡，最終改善肺間質纖維化，故可以在IPH晚期肺纖維化時應用，用量為5mg/（kg·d），但目前尚無 CyA 應用于IPH患兒的臨床報道，需臨床研究提供循證支持。

（3）CTX 2013年Flanagan等報道應用CTX與激素聯合治療單用激素仍反復肺出血的IPH患者，CTX 劑量2mg/（kg·d），活動出血停止，逐漸減停，提示CTX聯合激素治療可以應用于單用激素無效者。但2003年臺灣報道1例患兒在劑量為2mg/（kg·d）時持續使用1年后出現血小板減少癥，有其他臟器出血風險，因此在長時間使用過程中應注意觀察血小板情況，避免出現血小板減少癥。

3.抗瘧疾藥 抗瘧疾藥有抗炎、免疫抑制和免疫調節作用，目前臨床廣泛用于免疫性疾病的治療，臨床上常使用的有羥氯喹及氯喹。IPH的發生可能與免疫紊亂相關，且對免疫抑制治療有效，可在激素控制欠佳或病情反復時加用免疫抑制劑，急性期作為激素的補充治療，緩解期可單用。其中羥氯喹的不良反應較少，故應用較廣。

2010年Almeida報道，在急性期予以潑尼松和羥氯喹的治療，羥氯喹劑量為 4.5mg/（kg·d）～ 6mg/（kg·d），恢復期繼續口服羥氯喹，并將潑尼松逐漸減量至停藥，改為吸入激素，即在常規激素使用的基礎上加用羥氯喹，可以改善IPH生存情況，但同時也提示對年長、病程長、既往有咯血史及黃疸等情況的患者，治療反應欠佳，但尚需臨床資料提供循證醫學證據支持。

4.祛鐵劑 IPH患兒肺部反復出血，三價鐵沉著于肺組織中是導致進行性肺纖維化的主要因素，對患兒長期預后影響重大，減輕其對肺組織損害是改善患兒長期預后的重要治療。2000年臧晏等對5例IPH 患兒使用除鐵靈 30mg/（kg·d），持續10h靜脈滴注，前5天，每日1次，之后2天1次，連續5次，總療程15天，通過對患兒血紅蛋白、血清鐵、鐵蛋白、尿鐵蛋白等檢測，得出除鐵靈祛鐵有效，且對血紅蛋白中二價鐵影響小、未發生不良反應，證實使用祛鐵藥治療IPH的可行性。但IPH患兒因反復出血，機體呈缺鐵狀態，且鐵鰲合劑有發生不良反應的風險，故臨床中在IPH患兒中是否使用祛鐵劑存在一定爭議，尚缺乏循證醫學證據支持。

5.中藥 中醫認為IPH屬“咳喘”“血證”“虛勞”范疇。胡波等在治療時一方面遵循活血化瘀治療，改善肺微循環，防治肺纖維化的原則；另一方面通過扶正祛邪，提高機體抗病能力，減少反復發作，在以中醫為主的治療下，在2011年報道對16例患兒進行觀察隨訪，獲得痊愈1例，顯效11例，有效4例的結果。中藥提取物如雷公藤多苷、姜黃素等可減緩鼠的肺纖維化，但尚無應用于臨床的報道可供參照。中藥所含成分復雜，療效不確切，使用時應慎重。

肺活檢顯示豐富的含鐵血黃素巨噬細胞組織

6.肺移植 IPH后遺癥期，患兒肺纖維化明顯，肺功能受損嚴重，不可逆轉，嚴重影響患兒生活質量，最終可導致死亡。早年有學者對病情反復、肺纖維化病變明顯的IPH患兒進行雙側肺移植，但3年后IPH復發，近年亦無新的有關IPH的進行肺移植治療案例報道，其可行性尚待進一步論證。

7.對癥支持治療 在IPH病情發展的不同階段，除疾病本身，需及時觀察及解決的問題不同，對癥處理及相應的支持治療也有所區別。

（1）急性出血期 該期存在的主要問題為出血引起的呼吸道阻塞及貧血，通過吸氧糾正低氧血癥，伴嚴重出血者，常規供氧措施不能滿足正常氧耗時，可以積極予以高頻通氣模式機械通氣，呼氣末正壓通氣可能具有填塞作用，供氧同時減少肺泡內出血。當發生嚴重的肺大出血，機械通氣無法改善呼吸衰竭時，體外膜肺的及時應用也可以有效地降低死亡風險，為激素等治療爭取寶貴時間。急性出血期常伴有嚴重的貧血，甚至導致失血性休克，同時有呼吸道阻塞，可以進一步加重心腦腎等重要臟器缺血缺氧，及時予以紅細胞輸注改善機體缺血缺氧情況也是重要支持措施。

（2）慢性反復發作期 該期大部分患兒仍長時間使用激素或者免疫抑制劑，抵抗力差，可予以免疫調節藥物增強免疫力，預防感染發生。研究發現，長時間應用糖皮質激素并不能改變肺纖維化患兒的長期預后，因此，IPH晚期是否使用其他藥物減緩肺纖維化尚需進一步研究。IPH主要治療藥物大多有抑制機體免疫功能的副作用，長期使用過程中，應密切監測，并予以對應預防措施防治嚴重不良反應發生，減少非IPH原因引起的死亡，若患兒居于某感染性疾病高發區，必要時還可定期予以相應藥物以預防嚴重的特殊病原菌感染；有服用激素者應長期予以鈣劑補充預防骨質疏松；持續性缺鐵性貧血患兒，必要時也應予以補充鐵劑，甚至補充促紅細胞生成素等予以糾正貧血；使用激素或免疫抑制劑期間及停藥后一段時間，患兒應避免接種疫苗。

雖然隨著近年來對IPH治療措施及劑量研究的深入，患兒可以得到緩解甚至完全治愈，生存率較之前上升，但仍有部分患兒肺部出血反復，難以控制，死于肺部大出血，且尚無大樣本IPH相關流行病學、病理等基礎研究報道。IPH的病因及發病機制不明確，診療技術的改進依賴臨床經驗，故仍需大量的針對IPH的臨床及基礎研究。（注：最新的干細胞治療對本病所致肺纖維化已取得突破性進展）

[資料來源] 彭萬磊綜述，于潔審校.兒童特發性肺含鐵血黃素沉著癥的治療.兒科藥學雜志，2016，22（7）：48-52.