認識對乙酰氨基酚導致的肝衰竭

■ 文 林建華 邵 強

對乙酰氨基酚（N-acetyl-paminophenol）是一種廣泛使用的非處方解熱鎮痛藥。推薦治療量的對乙酰氨基酚通常被認為是安全的，但它越來越引起全世界的廣泛關注，因為它被認為是一個導致急性肝功能衰竭（ALF）的常見原因。

毒理簡介

對乙酰氨基酚從小腸吸收，口服片劑1～2小時或口服液30分鐘后可達血清濃度峰值。檢測到的水平一般不超過130umol/L，它依賴于有效的胃排空。它的作用機制并不完全清楚，但被認為與抑制環氧酶和調節內源性大麻素相關。對乙酰氨基酚吸收后，主要在肝臟經葡萄糖苷酸化和硫酸化，代謝變成水溶性物質，經尿液排出；較小的一部分（10%～15%）經過細胞色素P450（同工酶CYP1A2、CYP2E1，CYP3A4）的羥基化，形成了強力的烷化物對乙酰苯醌亞胺（NAPQI），與葡糖苷酸結合后經膽汁排泄。對乙酰氨基酚的治療指數小，因其葡糖苷酸化和硫酸化受限。因此，增加對乙酰氨基酚的劑量，將導致大部分對乙酰氨基酚活化成為NAPQI，耗盡肝臟中儲存的谷胱甘肽。當谷胱甘肽的消耗達到危險水平，NAPQI將影響肝細胞結構，從而導致肝細胞損傷。值得注意的是，肝硬化患者對乙酰氨基酚的生物活性被保持，因此，這些患者有NAPQI生成的風險。住院病人往往因營養不良、疾病和低體重，谷胱甘肽儲備減少，可能會導致正常推薦劑量藥物應用的肝損害。

臨床表現

對乙酰氨基酚誘導的肝毒性特點是服藥后36小時內血清轉氨酶急劇升高。肝細胞損害高峰于藥物過量后2～5天出現，可表現為嚴重的凝血障礙，腎損傷，心血管功能障礙、肝性腦病和腦水腫。而往往轉氨酶升高和凝血障礙峰值出現在服藥后第3天，但肝性腦病峰值出現在服藥后第5天。由于腎臟的代謝活性，對乙酰氨基酚中毒導致的腎功能衰竭可出現在嚴重肝損傷之前。由于大量NAPQI極度抑制線粒體功能，常出現乳酸酸中毒，并于發病的早期出現。此類乳酸酸中毒的表現出現在發病24小時內，然后分解；后期的乳酸性酸中毒可能反映容量不足和全身灌注不足。持續性的乳酸性酸中毒反映肝臟清除乳酸能力降低，提示不良預后。

急性肝功能衰竭（ALF）與慢性肝衰竭急性發作相比，臨床表現更為嚴重和急驟。它的死亡率高達50%，取決于：服用對乙酰氨基酚后至開始NAC（乙酰半胱氨酸）治療的時間、年齡、合并癥、凝血障礙嚴重程度、感染/炎癥表現、腦水腫表現。

持續高氨血癥引起腦水腫，導致顱內高壓，這個并發癥在肝硬化患者中非常少見。隨著肝臟釋放氨、乳酸和促炎因子，對乙酰氨基酚誘導的ALF對全身和內臟的血液動力學產生顯著而急劇的影響。由于抗炎反應綜合癥，感染復發很常見。令人意外的是該類患者出血風險很低，這是由于異常的促凝和抗凝因子之間的相互平衡。單次服藥的預后好于間歇服藥患者。這很可能與多因素相關，如合并癥、預后評估的質疑和同時服用的藥物。

治療措施

治療對乙酰氨基酚過量的原理是補充還原型谷胱甘肽儲備，促進NAPQI以無毒性方式清除。谷胱甘肽的合成依賴于獲得含巰基的氨基酸、左旋半胱氨酸及其前體-乙酰半胱氨酸（NAC）。即使發病48小時后給此類患者服用乙酰半胱氨酸，仍可減少死亡率，盡管這種后期作用機制可能與早期使用有區別，它可能與鈉負荷和抗氧化性能有關，可減少升壓藥的需求，減輕腦水腫，從而增加30%的生存率。

對乙酰氨基酚誘導肝衰竭的隨機對照試驗研究很少。許多臨床干預措施仍建立在經驗基礎上，或只是采用其它重癥病房的方案。在等待自體肝再生或肝移植時應進行ICU支持治療，以保護重要器官功能。對于急診肝移植患者，不推薦用亞低溫治療來避免腦水腫發生，盡管這種治療方案在難治性顱高壓患者中可能有效。

肝移植可能挽救重癥患者生命。但盡早選擇患者，需要準確識別那些有移植需要的及能從中獲益的人。最佳評價體系是（倫敦）國王學院的標準。肝移植后的存活率在過去的三十年內得到提高，在肝衰竭專科治療中心，1年存活率達80%，5年存活率達70%。肝移植后3個月內死亡風險最高，與感染、年齡、供體器官少或部分移植、使用ABO血型不符的供體肝相關。

值得注意的是，事實上只有少數的對乙酰氨基酚過量患者進行移植。這些患者常與合并癥、藥物濫用或社會心理學禁忌相關。把白蛋白透析（MARS，分子吸附再循環系統）和血漿置換作為這些患者支持治療。事實上，血漿置換和MARS增加體循環血管阻力，動脈壓和腦灌注。盡管近期一項對ALF患者進行的隨機對照試驗指出，MARS治療對等待肝移植患者的存活無明顯影響，但這僅是一項試驗，使用肝輔助設置是否能改善ALF非移植患者生存率還有待證實。