中藥抗抑郁機理研究進展

李天英，田振坤

(黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

抑郁癥為心境障礙的一種臨床癥狀，研究表明，遺傳因素、慢性疾病、心理因素、社會環境因素等可誘發抑郁癥。其中，遺傳因素可決定抑郁癥的易感性，而環境因素則為抑郁癥發病的觸發器[1]。目前，治療抑郁癥仍以西藥為主，而西藥從單一的靶點出發，普遍存在抗抑郁譜窄、起效慢、副作用大的弊端。中藥以多成分、毒副作用小、多效應、協同作用強和整體調節為特點，在抑郁癥治療中具有獨特優勢。筆者從中藥有效部位/成分、中藥單體、中藥復方等方面綜述其研究進展，為中藥在抗抑郁方面的臨床應用提供科學依據。

1 中藥有效部位/成分抗抑郁機理研究

李子雯等[2]對百合知母湯總皂苷(SBZ)調節5-羥色胺(5-HT)功能抗抑郁的機制進行了研究,同時對百合知母的藥對優勢進行了探討。結果，與模型組比較,SBZ明顯降低抑郁大鼠強迫游泳不動時間(P<0.05),上調血液以及大腦5-HT含量(P<0.05),上調大腦皮層以及海馬5-HT1α陽性表達(P<0.05,P<0.01)。SBZ上調海馬TPH1,SLC18A1和SNAP25 mRNA表達,同時上調血液、下丘腦組織RGS19 mRNA表達(P<0.05,P<0.01)。SBZ下調海馬和下丘腦SERT蛋白表達(P<0.01)。研究表明，SBZ能激活5-HT合成基因TPH1表達，同時上調5-HT1α受體及其下游RGS19基因表達調節受體功能及其信號傳遞;下調SERT表達抑制5-HT的重攝取,增加中樞5-HT含量;同時SBZ通過上調SLC18A1和SNAP25表達改善神經突觸遞質傳遞能力,最終達到抗抑郁的效果。SBZ抗抑郁藥效與百合總皂苷、知母總皂苷對比具有顯著優勢。張聰等[3]探討了葛根素對慢性不可預知性溫和刺激(CUMS)誘導的大鼠抑郁樣行為的影響及其作用機制。結果顯示,給予葛根素后可以顯著逆轉糖水偏愛度的下降和強迫游泳不動時間的延長;模型組大鼠海馬ROS和PGE2含量顯著升高(P<0.01),SOD和CAT的活性顯著降低(P<0.01),TNF-α、IL-1β和IL-10 mRNA和蛋白水平明顯升高(P<0.05或P<0.01)。葛根素和氟西汀均能不同程度地改善CUMS誘導的上述改變。葛根素能明顯改善CUMS引起的大鼠抑郁樣行為,其作用機制可能與緩解海馬氧化應激水平和炎癥反應相關。王萍萍等[4]研究了和厚樸酚對急慢性應激小鼠的抗抑郁作用及其機制。實驗證明，急慢性應激小鼠各給藥組強迫游泳(FST)不動時間明顯縮短(P<0.05);和厚樸酚中、高劑量組可增加FST小鼠模型腦5-HT含量(P<0.05,P<0.01),高劑量組明顯減少FST小鼠模型腦IDO含量(P<0.05);和厚樸酚低、中、高劑量組明顯增加慢性應激小鼠腦組織5-HT含量,減少腦組織IDO含量,明顯降低IDO mRNA表達水平,與模型組相比具有統計學差異(P<0.05)。研究認為，和厚樸酚可以顯著改善小鼠抑郁行為,具有很好的抗抑郁作用,其主要作用機制與降低色氨酸通路限速酶IDO含量及基因表達水平,促進色氨酸轉化為5-HT,增加大腦中5-HT水平有關。張聰等[5]研究了淫羊藿苷(icariin,Ica)是否能夠逆轉慢性溫和不可預知應激(CUMS)誘導的大鼠抑郁樣行為并探討其作用機制。結果表明，給予氟西汀和Ica后可以顯著逆轉CUMS誘導的行為學變化。電化學檢測結果顯示,與正常對照組相比,模型組大鼠皮層、海馬、紋狀體內NA、DA和5-HT含量顯著降低(P<0.01),給予Ica和氟西汀后皮層、海馬、紋狀體內NA、DA和5-HT含量顯著升高。研究表明，CUMS誘導的大鼠抑郁樣行為能被Ica明顯改善,其機制可能與增加皮層、海馬及紋狀體內單胺類神經遞質的水平相關。王煜等[6]探討了黃芪多糖(APS)對抑郁大鼠海馬NF-κB信號通路的影響。結果表明,APS能明顯抑制抑郁大鼠海馬組織NF-κB信號通路的活性。APS可明顯減輕CUMS引起的大鼠抑郁行為,其機制可能與抑制大鼠海馬NF-κB信號通路活性有關。劉富群等[7]觀察了銀杏酮酯(GBE50)對脂多糖(LPS)誘導的抑郁癥模型大鼠行為學及NLRP3炎癥小體的作用,探討GBE50抗抑郁的可能作用機制。結果表明，GBE50組大鼠的曠場試驗中總路程和垂直站立次數、強迫游泳不動時間較模型組明顯改善,兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。Western-blot結果顯示,GBE50組NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β蛋白表達較模型組明顯降低,兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。GBE50組TNF-α、IL-6較模型組明顯降低,兩組比較差異具有統計學差異(P<0.05)。研究認為，GBE50可以抑制抑郁癥大鼠的抑郁樣行為,其作用機制可能與抑制NLRP3炎癥小體活性及促炎性因子分泌有關。張彥等[8]研究了金絲桃苷對慢性不可預知溫和刺激(CUMS)大鼠抑郁樣行為的影響。結果，與空白組相比,糖水偏愛實驗中模型組大鼠糖水偏愛度明顯降低、曠場實驗中穿越格子數以及直立次數明顯減少、強迫游泳試驗中不動時間明顯增加(均P<0.01),而在給予金絲桃苷中、高劑量以及氟西汀后均能得到不同程度的逆轉(P<0.05,或P<0.01);模型組大鼠的海馬ROS和MDA含量以及血清ACTH、CRH及CORT水平明顯升高、海馬SOD活性與GR蛋白表達明顯降低(均P<0.01),而在給予金絲桃苷中、高劑量以及氟西汀后均能得到不同程度的逆轉(P<0.05,或P<0.01)。研究提示，金絲桃苷能夠改善CUMS大鼠的抑郁樣作用,其作用與降低海馬氧化應激水平及對HPA軸的調節作用相關。梁梅麗等[9]采用基于UHPLC-Q Exactive Orbitrap-MS代謝組學方法探討海馬組織的整體代謝輪廓,研究了柴胡石油醚部位抗抑郁作用的代謝調控機制。結果表明，柴胡石油醚部位通過調節能量代謝和氨基酸代謝改善抑郁行為,但對正常機體海馬組織的代謝輪廓并未產生顯著影響。可以為柴胡石油醚部位抗抑郁作用潛在分子機制的研究提供了借鑒。李國樑等[10]研究了五味子甲素對慢性不可預知性溫和刺激(CUMS)誘導的大鼠抑郁樣行為的影響并初步探討了其作用機制。行為學結果顯示，給予五味子甲素后可以顯著逆轉糖水偏愛度的下降和強迫游泳不動時間的延長;生化檢測結果顯示,模型組大鼠海馬ROS和PGE2含量顯著升高(P<0.01),SOD和CAT的活性顯著降低(P<0.01),TNF-α、IL-1β和IL-10 mRNA和蛋白水平明顯升高(P<0.05或P<0.01)。研究認為，五味子甲素和氟西汀均能不同程度地改善CUMS誘導的上述改變。五味子甲素能明顯改善CUMS引起的大鼠抑郁樣狀態,其作用機制可能與緩解海馬氧化應激水平和炎癥反應相關。劉會茹等[11]探討了甜葉菊浸膏的抗抑郁活性及其對脾臟和大腦皮層組織中白蛋白啟動子D位點結合蛋白(DBP)與P物質(SP)蛋白表達的影響。結果，給予甜葉菊浸膏后,可劑量依賴性地增加抑郁小鼠的平行移動格數和直立次數,與模型組的比較有顯著性差異;甜葉菊浸膏顯著地增加了脾臟和腦組織中SP蛋白的表達水平,與模型組的比較有顯著性差異(P<0.05,P<0.01);甜葉菊浸膏減少了脾臟組織中DBP蛋白的表達,卻增加了腦組織中DBP蛋白的水平,與模型組比較有顯著性差異(P<0.01)。研究表明，甜葉菊浸膏可有效改善小鼠的抑郁癥狀,其抗抑郁機制可能與調控大腦皮層和脾臟組織中DBP及SP蛋白的表達水平有關。曾佳玉等[12]探討了三七總皂苷(PNS)對脂多糖(LPS)誘導的小鼠抑郁樣行為及腦內小膠質細胞活化的影響。結果表明LPS導致小鼠出現抑郁樣行為,包括新奇環境攝食潛伏期延長(P<0.05),糖水偏好百分比下降(P<0.05),懸尾不動時間延長(P<0.05),強迫游泳不動時間增加(P<0.01),PNS干預可逆轉上述抑郁行為表現(P<0.05);LPS導致小鼠海馬和杏仁核IBA-1陽性細胞數目顯著增多(P<0.000 1),PNS預處理能明顯減少IBA-1的陽性細胞數(P<0.05)。研究提示，三七總皂苷能有效緩解LPS誘導的小鼠抑郁行為,其機制可能與抑制腦內小膠質細胞活化有關。張偉等[13]探討了蒺藜皂苷的抗抑郁作用及機制。結果與模型組比較,蒺藜皂苷給藥組能明顯減少慢性應激導致大鼠曠場運動距離、站立次數和懸尾不動時間(P<0.05)。蒺藜皂苷給藥組能明顯提高大鼠血液中5-羥色胺含量(P<0.05),上調海馬中抗炎因子IL-10基因表達,明顯下調IDO、IL-1β基因表達(P<0.05),明顯下調IDO蛋白表達水平(P<0.05)。研究表明,蒺藜皂苷能明顯改善大鼠抑郁行為,具有顯著的抗抑郁作用,其作用可能與提升血液中5-羥色胺水平,下調色氨酸前體代謝酶吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)、IL-1β基因表達和降低吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)蛋白表達水平有關。盧弢等[14]研究了厚樸酚對抑郁模型大鼠海馬神經可塑性的影響及其相關機制。結果，與模型組比較,厚樸酚各劑量可以顯著提高大鼠自發活動能力,增加慢性應激大鼠糖水消耗量,減少慢性應激大鼠在強迫游泳中的不動時間(P<0.05，0.01);提高慢性應激所致的大鼠海馬區MAP-2 mRNA及蛋白水平的降低(P<0.05);促進大鼠腦內海馬區p-MAP-2蛋白表達(P<0.05),顯著提高p-ERK的表達(P<0.05)。可見厚樸酚可以通過ERK通路影響MAP-2的磷酸化,增加MAP-2的表達,從而影響神經元的可塑性,發揮其抗抑郁作用。陳明珠等[15]探討了綠萼梅總黃酮對慢性應激抑郁模型大鼠抑郁行為的影響及機制。結果表明，與模型組比較,除綠萼梅總黃酮低劑量組大鼠糖水偏愛百分比、強迫游泳不動時間、曠場實驗修飾次數以及綠萼梅總黃酮低、中劑量組大鼠血清中IL-6、5-HT水平改善不明顯外,其余各給藥組大鼠上述指標均明顯改善(P<0.05或P<0.01)。研究提示，綠萼梅總黃酮能明顯改善CUMS誘導的大鼠行為學,其機制可能與調節下丘腦-垂體-腎上腺軸功能、抑制炎癥反應有關。

2 單味藥抗抑郁機理研究

實驗研究顯示，一些單味中藥具有良好的抗抑郁作用，其中研究較多的有白芍、當歸、合歡花、雞血藤、金釵石斛等。賀妮等[16]研究了白芍提取物對小鼠抗抑郁及抗炎作用的影響。結果表明，白芍提取物高劑量組與模型組比較,相對不動時間明顯縮短(P<0.05);在利血平拮抗實驗中,低劑量組白芍提取物可顯著拮抗利血平誘導的小鼠眼瞼下垂、肛溫下降和運動不能(P<0.05)，說明白芍提取物對小鼠有抗抑郁作用，可能通過影響中樞單胺神經功能對抑郁進行調節。劉亞敏等[17]研究了當歸水提物的抗抑郁活性。結果表明，當歸水提物(4 g/kg、8 g/kg)顯著縮短小鼠懸尾、強迫游泳不動時間,各組對小鼠自主活動無明顯影響,當歸水提物(4 g/kg、8 g/kg)顯著增加小鼠海馬組織5-HT的含量,當歸水提物(8 g/kg)增加小鼠海馬組織NE、DA、BDNF的含量。表明當歸水提物具有抗抑郁活性,其抗抑郁的機制可能與其提高海馬組織中單胺類神經遞質和神經營養因子的含量有關。李旻等[18]觀察了合歡花對抑郁大鼠學習記憶能力的影響。結果,合歡花給藥組學習記憶能力明顯比模型組增強(P<0.01),海馬LTP幅度顯著升高(P<0.01)，說明合歡花提高了大鼠海馬CA1區的LTP,改善了突觸可塑性,這可能是改善抑郁大鼠學習記憶能力的作用機制之一。曹斌等[19]研究了雞血藤水提物的抗抑郁作用。結果表明，在抑郁大鼠實驗中,雞血藤水提物4 g/kg能顯著縮短抑郁大鼠游泳不動時間(P<0.05)。雞血藤水提物能顯著降低抑郁大鼠海馬組織TNF-α和IL-1β水平(P<0.01),而對皮層組織TNF-α和IL-1β水平無明顯影響(P>0.05)。免疫組化結果顯示雞血藤水提物能減少抑郁大鼠皮層和海馬中NF-κBp65的表達。表明雞血藤水提物具有顯著的抗抑郁作用,其作用機理可能與神經炎癥的抑制有關。姜寧等[20]探討了金釵石斛提取物對慢性不可預見應激模型小鼠的抗抑郁作用。結果顯示,與模型組比較,金釵石斛各劑量組可顯著逆轉模型小鼠出現的糖水偏愛指數下降(P<0.01),其作用與陽性藥帕羅西汀相當;與模型組比較,金釵石斛各劑量組均可顯著縮短新奇抑制攝食潛伏期(P<0.01);與模型組比較,帕羅西汀及200 mg/kg金釵石斛均可縮短懸尾的不動時間(P<0.05)。金釵石斛低、高劑量組皮層DA含量與模型組相比顯著性升高(P<0.05),金釵石斛中、高劑量組海馬DA含量與模型組相比顯著性升高(P<0.05);金釵石斛高劑量組皮層和海馬5-HT含量顯著高于模型組(P<0.05),但金釵石斛中劑量組僅海馬5-HT含量顯著高于模型組(P<0.01)。研究提示，慢性不可預見應激可導致小鼠的類抑郁樣行為出現,而金釵石斛提取物能有效改善慢性不可預見應激模型動物的抑郁樣行為學表現,并提高小鼠腦內的DA和5-HT水平。

3 中藥復方抗抑郁機理研究

有關中藥復方或中成藥用于治療抑郁癥的文獻報道有逐年增多的趨勢。研究表明，中藥復方在治療抑郁癥方面有著獨特的優勢，有著作用環節多、靶點多且副作用小、復燃率低等特點。金志國等[21]對四逆散抗抑郁的作用機制進行了研究。結果表明，本研究共發現了6個主要的生物代謝通路，篩查出22個生物標志物。研究提示，抑郁癥的發生與肝臟代謝異常存在著緊密的聯系,本文推測四逆散通過調節甘油磷脂代謝和亞油酸代謝等相關通路發揮作用。曹敏玲等[22]觀察了酸棗仁湯(SZRD)對抑郁大鼠大腦皮質星形膠質細胞膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)和縫隙連接蛋白43(Cx43)的作用。結果與空白對照組相比,模型組大鼠糖水消耗量明顯減少(P<0.05),水平和垂直活動明顯減少(P<0.05),神經損傷總評分明顯增加(P<0.05);模型組大鼠大腦皮質星形膠質細胞Cx43和GFAP表達增強(P<0.05),SZRD干預后Cx43和GFAP表達較模型組明顯減弱(P<0.05),SZRD 15 g/kg組作用與氟西汀組無顯著性差異。研究認為，SZRD能增加CUMS抑郁大鼠糖水消耗量和自主活動,減輕CUMS抑郁大鼠神經細胞損傷,降低CUMS抑郁大鼠大腦皮質星形膠質細胞GFAP和Cx43的表達。張濤等[23]研究了復方柴歸方抗抑郁作用及其調控5-羥色胺(5-HT)代謝途徑的機制。結果表明，復方柴歸方可顯著回調CUMS模型大鼠異常水平的體質量、糖水偏愛率、曠場行為和血清中Trp、5-HT、5-HIAA的水平。可見復方柴歸方抗抑郁作用明顯,與文拉法辛或舒肝解郁膠囊作用相當,其作用機制可能與調控5-HT代謝途徑有關。梁如等[24]探討了交泰丸對慢性溫和不可預知性應激(CUMS)抑郁模型大鼠致炎、抗炎細胞因子的影響。結果與與模型組比較,交泰丸給藥組穿越橫格數和直立次數、大鼠糖水消耗量均明顯增加;血清及海馬內IL-6、IL-1β、TNF-α明顯降低,IL-4、IL-10明顯升高;海馬神經元分層較明顯,尼氏體淺染。研究提示，交泰丸可明顯改善大鼠抑郁樣行為及海馬神經元損傷,其機制可能與下調血清及海馬致炎細胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α和上調抗炎細胞因子IL-4、IL-10表達有關。李婷婷等[25]觀察了歸脾湯的抗抑郁作用，并探討其抗抑郁的作用機制。結果表明，歸脾湯組糖水偏好較模型組明顯增高(ANOVA,F=12.55,P<0.01)。新奇攝食抑制實驗中,歸脾湯組的攝食時間與對照組相近,較模型組明顯縮短(ANOVA,F=3.98,P=0.02);曠場實驗中,歸脾湯組大鼠中央區穿越次數較模型組明顯增多(ANOVA,F=4.53,P=0.01)。歸脾湯組的BDNF蛋白和細胞表達較模型組顯著增多。研究認為，歸脾湯可能通過增加抑郁大鼠海馬CA3區BDNF水平發揮抗抑郁作用。潘菊華等[26]探討了開心解郁丸對血管性抑郁的治療作用和機理。結果表明，血管性抑郁大鼠模型中,開心解郁丸可顯著增加糖水消耗百分比和曠場試驗中的運動距離,增加腦血流量,增加海馬中5-HT、NA、DA的水平,促進海馬組織中BDNF蛋白的表達。開心解郁丸在改善大鼠抑郁行為、調節單胺遞質和BDNF方面與氟西汀相似,而增加腦血流的功能上優于后者。可見開心解郁丸對血管性抑郁大鼠有一定的抗抑郁作用,可能與調節單胺遞質及BDNF有關。張藝等[27]探討了越鞠甘麥大棗湯(YG)的抗抑郁功效及其與PKA-CREB-BDNF信號通路的關聯。結果表明，YG在FST中顯示出持久的抗抑郁潛力,并且快速逆轉了慢性應激小鼠的抑郁樣行為。在慢性小鼠模型中,海馬中PKA、CREB和BDNF的表達顯著上調。研究認為，越鞠甘麥大棗湯(YG)顯示出快速和持久的抗抑郁樣作用,其抗抑郁功能與PKA-CREB-BNDF通路有關。劉旭等[28]研究了抑郁大鼠經開心散治療后差異表達的蛋白質,探討開心散抗抑郁的作用機制。結果統計得到抑郁模型組與對照組相比上調,開心散組與模型組相比下調的蛋白7個,抑郁模型組與對照組相比下調,開心散組與抑郁模型組相比上調的蛋白26個。研究提示，應用iTRAQ技術篩選出開心散治療后抑郁大鼠海馬中差異表達蛋白,為深入研究開心散抗抑郁機制奠定了基礎。劉麗軍等[29]探討了柴越湯的抗抑郁作用機制。結果與模型組比較,各給藥組均可顯著提高大鼠體質量、增加大鼠糖水消耗比率和行為學得分(P<0.05),逆轉抑郁模型大鼠過高的血漿ACTH和CORT水平,上調大鼠的海馬GR蛋白的表達,而對MR蛋白無影響,在中藥組中以柴越湯效果更好。研究認為，柴越湯對抑郁癥具有良好的療效,拆方后小柴胡湯組、越鞠丸治療抑郁癥療效較柴越湯略有下降。其作用機制可能通過增強海馬GR蛋白的表達,降低血漿ACTH含量和血清CORT含量而起到抗抑郁作用。周湘樂等[30]觀察了百合地黃湯對慢性不可預見性應激抑郁大鼠模型血清炎癥因子及其海馬5-HT表達水平的影響,探究其抗抑郁的作用機理。結果顯示，百合地黃湯高劑量組及湘百合地黃湯組大鼠的強迫游泳不動時間明顯短于模型組、自主活動次數明顯多于模型組,血清IL-1β含量明顯低于模型組,海馬神經遞質5-HT表達明顯高于模型組(P<0.01);百合地黃湯高劑量組大鼠的行為學、血清IL-1β含量及海馬5-HT表達情況與湘百合地黃湯組比較,差異無統計學意義(P>0.05)。可見，百合地黃湯對抑郁模型大鼠抗抑郁療效顯著,抑制慢性應激抑郁模型大鼠血清IL-1β含量升高,提高海馬5-HT表達水平,可能是其抗抑郁作用機理之一。

4 結語與展望

近幾年來，中藥抗抑郁的機制研究，主要圍繞在提高單胺類神經遞質含量、增加BDNAF表達及拮抗下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進與海馬神經元調亡等方面，同時兼顧不同發病機制學說，從多個靶標著手研發抗抑郁新藥將成為該領域熱點所在。中藥憑借藥效基礎物質成分的副作用小、多樣化、多效應、多靶點等特色在藥物研發方面以及抗抑郁的臨床治療具有較大的優勢[31-32]。但中藥的抗抑郁作用仍缺少深入系統性研究，尤其是中藥作用機制的探索仍不夠深入透徹，所以應加大對相關中藥的研究力度，充分利用基因組學、蛋白組學及代謝組學等技術來闡明中藥抗抑郁的相關機制。