替米考星新劑型的運用研究進(jìn)展

汪燕 張鐸 宋亮 時菲菲

（江蘇農(nóng)牧科技職業(yè)學(xué)院動物藥學(xué)院225300）

替米考星，一種由泰樂菌素水解加工處理得到的畜禽專用半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其抗菌譜廣，抗菌活性強。具有良好的組織穿透力，藥動學(xué)特征優(yōu)良，無致畸、致癌和致突變等不良反應(yīng)。市場現(xiàn)有替米考星原料、預(yù)混劑、溶液劑、注射劑、可溶性粉等，但口服給藥苦味較重，嚴(yán)重影響動物采食量，注射給藥毒副作用較大，且不方便群體使用，本文通過查閱大量資料對替米考星的新劑型進(jìn)行探索。

1 替米考星納米乳

納米乳又稱微乳液，是由水、油、表面活性劑和助表面活性劑等自發(fā)形成，粒徑為1～100nm的熱力學(xué)穩(wěn)定、各向同性，透明或半透明的均相分散體系，具有靶向性、緩釋性、制備簡單、安全性高、熱穩(wěn)定性強、粒徑小、滲透性好、能增加難溶性藥物的溶解度、提高生物利用度等優(yōu)點。

王璟[1]利用納米乳化技術(shù)，將傳統(tǒng)抗菌藥物替米考星和氟苯尼考配伍，制備出O/W型納米復(fù)方抗菌藥物，外觀澄清透明、均一、流動性良好，透射電鏡下呈現(xiàn)規(guī)則的球形，平均粒徑為15.4nm，多分散系數(shù)為0.08，制劑有效期為18個月，質(zhì)量穩(wěn)定，LD50為2043.7mg.kg-1，毒性較低，中、高劑量組對禽類巴氏桿菌病的治愈率高達(dá)80%以上，效果良好。

李向輝[2]通過偽三元相圖法優(yōu)化處方，以吐溫80，無水乙醇，IPM等為原料制備出水包油型替米考星納米乳，粒徑在10～20nm，體系較為穩(wěn)定，-4℃、室溫和60℃條件下放置6個月后仍然透明、均一，沒有分層。動物實驗和體外抑菌實驗表明該納米乳毒性較低，對巴氏桿菌、金黃色葡萄球菌、致病性大腸桿菌等均有較強的抑菌殺菌作用，臨床結(jié)果表明，該納米乳可以有效治療雞慢性呼吸道疾病。

2 替米考星微丸

微丸是直徑0.5～1.0mm的球形或類球形固體劑型，通常單次給藥的藥量由幾十至幾百個小丸組成，可制成緩控釋、腸溶等不同類型。

趙林[3]采用擠出滾圓法以淀粉和糊精為原料成功制備出替米考星微丸丸芯，利用丙烯酸樹脂對微丸進(jìn)行包衣，最終制得的替米考星腸溶微丸收率和圓整度合格率都在76%左右，成形性良好，脆碎度低，符合腸溶制劑的特征。該微丸對光照和溫度較為敏感，在0.1mol/L鹽酸介質(zhì)和pH6.8磷酸鹽緩沖液中釋放度未有明顯變化。頭仔豬單劑量口服替米考星腸溶微丸藥動學(xué)研究表明，該微丸的藥-時曲線符合有吸收的二室開放模型。

李玥峰[4]對廣州華農(nóng)大實驗獸藥有限公司的替米考星緩釋腸溶顆粒進(jìn)行了質(zhì)量評價和穩(wěn)定性研究，結(jié)果表明替米考星緩釋腸溶顆粒在（40±2）℃、RH（75±5）%環(huán)境下放置6個月各項考查指標(biāo)無明顯變化， （25±2）℃、RH（60±10）%環(huán)境下放置12個月各項質(zhì)量考查指標(biāo)均符合規(guī)定，穩(wěn)定性良好，可有效保存36個月以上。

3 替米考星脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體，具有一定的靶向性和淋巴定向性、緩釋作用，可以降低藥物毒性，提高穩(wěn)定性。姜世友[5]采用改進(jìn)的逆向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法制備得到淡黃色透明均質(zhì)的替米考星脂質(zhì)體，平均粒徑為98.6nm，包封率超過90%。動物實驗表明，該脂質(zhì)體能顯著增加替米考星在肺部、腎臟中的濃度，且顯著延長有效藥物維持時間，具有顯著的靶向性。

4 替米考星微囊

微囊是指利用天然的或合成的高分子材料為囊材作為囊膜將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹成藥庫型的微小膠囊，具有增加藥物穩(wěn)定性、延長藥物作用時間、掩蓋不良嗅味、緩釋控釋靶向遞送藥物、提高藥物生物利用度等優(yōu)點。

吉明霞[6]以明膠為囊材，采用單凝聚法成功制備替米考星明膠微囊。當(dāng)明膠濃度為3%～5%、囊材比1∶3～1∶5、攪拌轉(zhuǎn)速為300～500r/min、成囊溫度為45～55℃時，替米考星微囊的平均包封率高達(dá)（79±0.25）%，載藥量（20.93±0.05）%，收得率（76.28±0.19）%，平均粒徑（43.12±0.34）μm，形態(tài)良好、分散和突釋率低、流動性較好、苦味較低，綜合評分較高。胡亞南將替米考星新型制劑微囊給豬灌服后，t1/2kα為（0.291±0.057）h，t1/2α為 （1.954±0.267）h，t1/2β為（13.602±0.611）h，AUC為（61.344±3.371）mg·L-1·h，該結(jié)果表明，替米考星微囊能在豬體內(nèi)緩慢吸收完全，且消除相對較慢，能起到長效作用。

鄒凱麗[7]采用tulsion339強酸型陽離子交換樹脂，用靜態(tài)制備法搭載替米考星，制備得到替米考星樹脂復(fù)合物，然后利用O/O乳化溶劑揮發(fā)法將該復(fù)合物包裹在尤特奇RS/RL100中制備得到替米考星樹脂復(fù)合物微囊。所得微囊平均粒徑為125～150μm，替米考星含量為（36.69±1.24）%，微囊的釋放為膜控釋型模型，符合一級動力學(xué)。留樣試驗表明微囊放置6個月含量降解低于1%，顏色形態(tài)均無變化，穩(wěn)定性良好。大鼠內(nèi)服試驗結(jié)果表明，該微囊AUC是對照組磷酸替米考星的6倍，1～42h血藥濃度均在最低有效血藥濃度以上。

5 替米考星微球

微球是指藥物吸附或分散于高分子聚合物基質(zhì)中形成的微小球狀實體，粒徑一般為1～250μm，具有良好的靶向性、緩釋性、長效性、栓塞性，可以掩蓋藥物的不良味道，提高穩(wěn)定性，降低對胃腸道的刺激。

鄒凱麗等[7]采用Tulsion339樹脂搭載磷酸替米考星，用O/O乳化溶劑揮發(fā)法制備替米考星樹脂復(fù)合物緩釋微球，結(jié)果表明該微球混懸劑具有良好的緩釋和改善口感的效果。

郭傲民等[8]將復(fù)方替米考星緩釋微球口服給予健康成年雞，利用高效液相色譜法檢測替米考星含量。結(jié)果表明替米考星微球的藥-時數(shù)據(jù)符合一級吸收的二室開放模型，吸收迅速，分布較廣，組織穿透力較強，半衰期長，有明顯的緩釋效果。

綜上所述，替米考星由于其味苦、流動性差、分散性低等缺點影響了臨床使用，而新劑型的研制，有利于改善藥物的口感，減少對胃腸道的刺激性，延緩作用時間，提高生物利用度，從而更好地應(yīng)用于牛、羊、豬、雞等動物的感染性疾病的治療。