阿帕替尼在原發性肝癌治療中的應用研究進展

陳德志，陳巧輝，陳惠萍，許燕玉，陳志民

（中國人民解放軍第九一○醫院靜脈藥物配液中心，福建 泉州 362000）

原發性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌（ICC）和HCC-ICC混合型3種不同病理類型，其中HCC占85% ～90%[1]。肝癌早期常無臨床癥狀，就診時病情往往已進展到中晚期，我國晚期肝癌患者的自然生存期僅為3～4個月[2-3]。手術治療用于早期肝癌療效確切，但中晚期患者由于已失去了最佳手術時機，故非手術治療成為首選。肝癌對傳統的細胞毒類化學治療（簡稱化療）藥物很不敏感，主要原因是多藥耐藥基因過度表達[4]；化療藥物細胞毒性大，使得機體正常免疫細胞代謝受到抑制[4]；可能激活乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），誘發肝炎活動[5]。且肝癌的高轉移率和復發率也是其療效差的重要因素[6]，尋求低毒高效的治療方法成為目前肝癌領域的難點。

肝癌是典型的富血管腫瘤，在肝癌發生、浸潤、轉移過程中，腫瘤新生血管生成發揮了重要作用[3]。目前，抗新生血管形成治療成為抗腫瘤治療的熱點，腫瘤血管生成的主要信號通路是血管內皮生長因子（VEGF）／血管內皮生長因子受體（VEGFR）通路。VEGF是目前發現的最強的血管滲透劑，主要通過VEGFR2促血管生成[5]。阿帕替尼為VEGFR2抑制劑，可阻斷血管內皮細胞的遷移和增殖，減少腫瘤微血管密度，抑制腫瘤生長[7]。在此，對阿帕替尼的作用機制、在晚期原發性肝癌的應用研究進展、使用劑量及不良反應等進行綜述。

1 作用機制

1971年，FOLKMAN[8]首次提出腫瘤的生長需要新生血管的生成。新生血管供給了足夠的氧氣及營養物質，使惡性腫瘤細胞生長、浸潤、轉移[9]。VEGF信號通路在腫瘤血管生成中扮演著舉足輕重的角色，而酪氨酸激酶作用于這一過程的關鍵分子則是VEGFR。VEGF和VEGFR高度表達于多種惡性腫瘤細胞中，包括胃腸道惡性腫瘤[10]，持續的VEGF表達促進了血管的生成，從而促進了腫瘤的生長和轉移，所以VEGF和VEGFR能成為抑制血管生成，從而抑制腫瘤生長的潛在目標。VEGFR 包括 VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3 3種不同類型的酪氨酸受體，均在淋巴管及血管內皮細胞上表達[11]。當VEGFR2被VEGF激活后，將引發一系列信號轉導級聯反應，包括隨后的細胞增殖、遷移、彌漫和內皮細胞存活效應[12-13]。因此，VEGFR2被認為是VEGF信號通路誘導血管生成的關鍵因子[14-18]，通過抑制VEGFR2而抑制腫瘤血管生成，將會是一個很有前景的靶向治療策略。

阿帕替尼為新型口服小分子VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑。其競爭性阻滯VEGF與VEGFR2結合和后來的VEGFR2自動磷酸化[16]，從而抑制VEGF刺激內皮細胞的遷移和增殖，降低微血管密度，從而達到抗腫瘤的作用[12，14]。據報道，阿帕替尼與VEGFR2結合力較索拉非尼強10倍[12]。

2 臨床研究

2.1 治療晚期肝癌

一項Ⅱ期臨床研究顯示，阿帕替尼對晚期肝癌患者存在潛在的生存獲益[3]。該研究共有121例患者入組，隨機分配至阿帕替尼750 mg／d組和850 mg／d組。結果兩組患者的中位進展時間（mTTP）分別為3.3個月及4.2個月，中位總生存期（OS）分別為9.8個月及9.7個月，疾病控制率（DCR）分別為48.57%及37.25%，兩組不良事件發生率也相當。研究證實，不同劑量阿帕替尼對于初治、基礎狀況良好的晚期肝癌臨床有效率基本相同。阿帕替尼治療肝癌的Ⅲ期臨床研究正在進行，值得期待。

宋錦添等[19]回顧性分析了經過一線或二線治療后晚期原發性肝癌患者應用阿帕替尼的療效及安全性，共納入53例患者，每天給予阿帕替尼250 mg，500 mg，850 mg口服治療，直至腫瘤進展或不能耐受，隨訪時間21個月。結果顯示，患者的中位無進展生存時間（mPFS）為 3.65 個月；客觀緩解率（ORR）為 18.86% ；DCR 為56.6%；不良反應主要為高血壓、手足綜合征、蛋白尿等，多數為Ⅰ級或Ⅱ級，大部分患者能耐受。與秦叔逵等[3]的研究結果相似。鄭艷等[4]及廖景升等[20]均采用阿帕替尼與安慰劑對照研究，對比臨床緩解率、生存期及不良反應發生率。結果證實，晚期原發性肝癌患者應用阿帕替尼有利于強化臨床療效，延長生存期，且安全性較高。

2.2 聯合經導管動脈化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌

抗腫瘤血管生成單藥的客觀有效率通常較低，如聯合化療藥物或其他治療方式有可能提高客觀療效[21]。阿帕替尼與化療藥物或其他治療方式聯用尚缺乏充分的證據，但已有學者開展探索和嘗試。經TACE是肝癌非手術治療的最常用方法，它可使腫瘤缺血、壞死，甚至縮小到適應手術切除[22]，極大地延長了中晚期肝癌患者的生存期。但單純的TACE治療需要短時間內多個周期進行，且存在腫瘤滅活不徹底等缺陷[23]。多項研究證實，TACE術后會導致栓塞組織細胞缺血缺氧，從而分泌多種生長因子（如 VEGF）[24-26]，因此，針對TACE術后腫瘤細胞VEGF表達增強的特點進行相應治療，有望提高TACE治療的效果。

于俊巖等[27]進行了一項阿帕替尼聯合TACE治療HCC的Ⅱ期臨床試驗，選取無手術指征的HCC患者，每天口服阿帕替尼500 mg，同時聯合TACE治療，最終成功完成聯合治療的患者30例。結果表明，阿帕替尼聯合TACE治療安全、有效，不僅基于實體瘤療效評價（RECIST）標準腫瘤直徑縮小，而且腫瘤強化、表觀擴散系數等影像學指標均有好轉；DCR為87.5%；疾病客觀反應率為10.0%。雖有患者經歷3～4級的藥物毒性反應（15%），但大多數是輕微的（1～2 級，85%），且藥物毒性反應可通過調整阿帕替尼劑量來控制。

楊澤冉等[23]收集了21例接受TACE聯合阿帕替尼（250 mg／d）治療的中晚期原發性肝癌患者，在隨訪中發現 21 例首次治療后，完全緩解（CR）3 例（14.3%），部分緩解（PR）6 例（28.6% ），疾病穩定（SD）5 例（23.8% ）；DCR為61.9%，ORR為38.1%。但也有部分患者療效欠佳，其中疾病進展（PD）2 例（9.5%）。同時觀察到伴有門靜脈轉移的患者在行聯合治療后，其門靜脈瘤栓壞死，血流恢復。既往研究表明，HCC合并門脈瘤栓是臨床治療的難題，單一治療模式效果不理想，不僅引起腫瘤細胞的肝內播散，還導致病情快速進展、肝功能惡化，嚴重影響預后[28]。該研究可為HCC合并門脈瘤栓的治療提供新選擇。

KOU等[29]報道1例晚期HCC患者在使用TACE和化療治療期間聯合口服500 mg阿帕替尼，7個治療周期結束后，腫瘤體積明顯縮小，血清甲胎蛋白（AFP）水平明顯降低，依據RECIST標準評價療效為PR，無進展生存期（PFS）達8個月，提示阿帕替尼可與局部治療、系統化療等多種手段相結合，進而提高療效。金鑫荔等[30]及武健等[31]比較了TACE聯合阿帕替尼與單純TACE治療中晚期HCC的臨床療效和安全性。結果顯示，治療第9，12個月時，兩組ORR和PFS有顯著差異（P＜0.05），聯合組中阿帕替尼相關不良反應發生率顯著高于單純用藥組（P＜0.05），但經對癥治療均緩解。與單純TACE治療相比，TACE聯合阿帕替尼對于治療中晚期肝癌有更好的中遠期療效，且有一定安全性。

2.3 治療肝內膽管癌

體內試驗證實，阿帕替尼能抑制膽管細胞型肝癌移植瘤的生長，提示阿帕替尼可用于膽管細胞型肝癌的治療[18]。侯月紅等[32]使用阿帕替尼（500 mg ／d）治療 1 例肝內膽管癌復發患者，治療期間偶有1級白細胞減少及輕度手足綜合征，對癥治療后恢復正常。治療后1個月及2個月復查CT提示病變范圍縮小約0.5 cm，強化程度減低，存活腫瘤減少，療效評價為穩定。藥物治療期間患者生活質量較好，美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分由2～3分降至1～2分，肝功能基本正常。此后，疾病穩定時間達5個月，且在繼續獲益中。

3 用于原發性肝癌的劑量

阿帕替尼說明書推薦劑量為850 mg，每天1次，但針對的適應證為既往至少接受過2種系統化療后進展或復發的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者。而秦叔逵等[3]開展的阿帕替尼治療晚期肝癌患者的Ⅱ期臨床試驗，對比了850 mg及750 mg（均每天1次）的療效，結果兩個劑量組均有一定效果且相當。在安全性方面，雖無明顯差異，但850 mg劑量組因不良事件用藥未滿1周期退出試驗的人數（9例）明顯高于750 mg劑量組（3例）。考慮到肝癌多有基礎肝病、潛在的肝功能和出凝血功能異常，為了兼顧藥物的有效性和安全性，該研究推薦口服阿帕替尼750 mg（每天1次）作為Ⅲ期臨床研究的給藥劑量。

宋錦添等[19]回顧性分析了3組不同藥物劑量（250，500，850 mg）治療晚期原發性肝癌的療效，證明了隨著阿帕替尼劑量的增加，PFS呈正相關。而另一項阿帕替尼治療晚期肝細胞癌的臨床分析中[33]，給予500 mg（每天1次），患者均無法耐受不良反應，改為250 mg（每天1次），相對耐受良好，用藥依從性提高。多項臨床報道TACE聯合阿帕替尼治療晚期肝癌，阿帕替尼起始治療劑量選擇 250 mg（每天 1 次）[23，34-35]，也有研究采用 500 mg（每天1 次）給藥[27，30-31]，個別用藥劑量為 750 mg（每天 1 次）[36]、850 mg（每天 1 次）[37-38]，在1～2周后視患者耐受情況調整劑量。有個案報道，TACE術后給予隔日小劑量阿帕替尼（250 mg）治療晚期肝癌，未出現不良反應，療效較好[39]。

臨床試驗表明，阿帕替尼抑制酪氨酸激酶的作用及其不良反應的程度依賴于劑量[12，14]。然而進入循環的阿帕替尼主要通過肝酶分解代謝[40]，晚期HCC多為肝硬化，肝臟儲備功能差，影響阿帕替尼體內代謝，使得患者對不良反應耐受較差。為了減輕不良反應，提高用藥依從性，建議可根據具體情況，制訂最佳的個體化治療方案，最大限度地延長患者的生存期，改善生活質量，建議阿帕替尼起始治療劑量可從中小劑量開始（250～500 mg，每天1次）。

4 不良反應及安全性

阿帕替尼引起的不良反應均為小分子酪氨酸激酶抑制劑和常見抗血管生成藥品不良反應，包括血液學毒性（白細胞、粒細胞、血小板減少）和非血液學毒性（高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應等）[21]。據統計，常見不良反應為高血壓、蛋白尿和手足皮膚反應[41]，大多數為一過性或可逆的，尚在可耐受范圍。但隨著臨床應用的日趨增多，其他較少見不良反應包括骨髓抑制、腹痛、肝功異常、腹瀉、黏膜潰瘍、消化道出血、腦出血等，應引起重視。LI等[42]報道了1例服用阿帕替尼治療后消化道出血穿孔的情況，雖進行了積極對癥治療，但患者還是最終死于感染性休克。臨床試驗證實，阿帕替尼使用劑量越高，不良反應發生率也相應增高[3，19，33]，但有多項研究表明，阿帕替尼引起的相關不良反應的早期發生，常與抗癌治療的客觀療效和生存獲益相關[43-44]。因此，如何兼顧阿帕替尼的有效性和安全性應引起重視。

5 展望

阿帕替尼為高度選擇性作用于VEGFR2的分子靶向藥物，對晚期原發性肝癌療效明確，且安全性、耐受性較好，可單用或與化療等其他方式聯用。我國為肝癌高發地區，《2014世界癌癥報告》統計，全世界約50%的新增肝癌病例出現在中國[26]。晚期原發性肝癌預后差，患者生存時間較短，嚴重威脅人民生命健康，阿帕替尼為其治療提供了新的選擇和希望。越來越多有關阿帕替尼的臨床和基礎研究正在進行，期待這些研究為阿帕替尼的應用提供更廣闊的前景和依據。