黑龍江地區云南白藥膠囊臨床安全性集中監測統計與分析

肖 瑩，周繼承 ，馮 春 ，羅先國，白玉江

（1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六二醫院，黑龍江 哈爾濱 150001； 2.黑龍江省大慶市人民醫院，黑龍江 大慶 163000； 3.黑龍江省齊齊哈爾市第一醫院，黑龍江 齊齊哈爾 161000；4.齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院，黑龍江 齊齊哈爾 161000）

云南白藥以其特有的止血愈傷作用享譽中外，不僅對跌打腫痛、創傷出血有獨特療效，而且對各科出血癥，如咯血、消化道出血、婦科出血、圍術期出血、五官科出血等都有顯著療效，同時還具有抗炎消腫、活血散瘀、祛腐生肌等功效，被廣泛應用于內、外、婦、兒科及皮膚科、骨科等多種疾病的治療中，效果滿意[1]。云南白藥膠囊既保持了散劑的藥性，又克服了口感酸澀、劑量不易掌握的缺點，使用方便[2]。隨著云南白藥膠囊應用范圍的不斷擴大，偶見不良反應（ADR）／不良事件（ADE）發生，文獻也偶有個案報道[3]。為研究云南白藥膠囊在臨床大樣本中發現未知或罕見ADR／ADE的情況，全面認識其安全性。本研究中以黑龍江省內4家醫院作為集中監測點。收集服用云南白藥膠囊出現ADR／ADE的病例數據，探索影響因素，提出預防措施，為臨床合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2016年12月黑龍江省內4家醫院的多個臨床科室接受云南白藥膠囊治療的患者906例。所有患者的給藥方案均由各監測醫院具體負責本次ADR／ADE監測的醫師充分考慮患者的病情、結合用藥經驗制訂，包括云南白藥膠囊的用法、用量、療程、合并用藥等。本研究中不進行任何干預。

1.2 方法

研究設計：采用巢式病例對照研究法，以集中監測過程中出現ADR／ADE的患者為“病例”，以未發生ADR／ADE的患者作為“對照”，收集其臨床資料及其他特征，進行病例對照研究，探討云南白藥膠囊發生嚴重ADR／ADE的影響因素。用藥期間，詳細記錄患者信息、藥品使用情況，包括藥品名稱、生產批次、用法、用量、療程、治療方案、合并用藥、既往史、一般資料等。記錄研究過程中發生的任何ADR／ADE，包括特征、發生時間、消失時間、處理措施及轉歸等信息。對于有既往肝腎功能損傷患者，需在治療前后加強肝腎功能監測。相關信息由研究者記錄到安全性監測病例報告表（CRF）中。

觀察時點：根據病情不同，由臨床研究者負責確定療程。在治療期間，需每天記錄ADR／ADE發生情況；治療結束后第14天隨訪，觀察遲發性ADR，并囑患者在此期間一旦出現ADR／ADE，需主動報告。隨訪方式以電話問詢為主。

1.3 統計學處理

2 結果

結果見表1至表6。不良反應評定專家委員會從收集到的22例ADR／ADE中最終判定出1例與使用云南白藥有關，發生率約為0.11%，發生時間為服藥后24h內。

表1 各研究中心入組情況及科室分布（例）

表2 云南白藥膠囊的使用情況

表3 治療期間合并用藥情況[例（%）]

表4 不良事件發生時間分布[例（%）]

表5 不良事件分析[例（%）]

表6 ADR／ADE疾病分類（例，n=22）

3 討論

云南白藥在傷科止血、活血化瘀、鎮痛抗炎、愈傷等領域有顯著療效。張強等[4]通過骨折患者口服制劑的臨床研究發現，云南白藥膠囊在促進多種骨折愈合方面療效明顯優于安慰劑，可明顯加快骨折愈合，促進康復，且具有較高的藥物經濟學價值。宮斌等[5]研究發現，云南白藥能顯著提高家兔血小板聚集強度，明顯降低大鼠血漿中前列環素（PGI2）水解產物6酮前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）的含量，具有明顯的止血作用。此外，云南白藥能延緩二甲苯所致耳廓水腫形成，并能加速微血流；大鼠腸系膜微循環觀察發現，云南白藥能對抗高分子右旋糖酐所致血流減慢及紅細胞聚集。提示云南白藥具有止血和活血的雙向調節作用。

云南白藥的作用機制可能包括以下幾方面：①明顯縮短凝血時間和凝血酶原轉化時間，誘導血小板聚集及其成分的釋放，同時升高血小板的活化率及增強血小板表面糖蛋白的表達[6-8]；②通過增強巨噬細胞的吞噬功能，明顯增強機體的抗炎消腫作用；③促進機體堿性成纖維細胞生長因子和血管內皮生長因子的表達，促進傷口愈合[9]。

云南白藥膠囊劑在臨床廣泛應用于治療上消化道出血、內痔出血、慢性結腸炎、早期肝硬化、淺表性胃炎等[10-11]。但隨著其在臨床應用范圍和應用人群的不斷擴大，其ADR／ADE也相應增加。在實際應用中，云南白藥導致的ADR／ADE，尤其是致過敏反應病例中，發現大部分患者有青霉素、磺胺類藥物和云南白藥過敏史。而云南白藥致ADR／ADE的機制主要包括用藥劑量過大時某些成分引起的毒性反應及機體與處方成分之間的抗原-抗體反應等。因此，應選擇正確用藥人群，嚴格按說明書用藥，尤其關注患者的用藥史和過敏史，加強用藥指導與用藥監測[7]。

根據以上用藥情況分析，為合理應用云南白藥，避免和減少ADR／ADE的發生，建議：選擇合適的用藥人群，用藥前醫師應詳細了解患者用藥史，尤其是有青霉素、磺胺類藥物和云南白藥過敏史的患者更應慎用或禁用；嚴格按藥品說明書用藥，禁止超適應證、超劑量用藥[12]；一旦出現ADR／ADE，應避免再次用藥；加強醫療機構和藥店對云南白藥膠囊的管理與用藥指導。

中成藥在上市前的臨床研究中受樣本量少、用藥限制嚴格、受試人群固定等特點的限制，很難對藥物的安全性做出深入而有效的評價。因此，加強中成藥上市后的安全性再評價尤為重要。目前上市后的ADR／ADE監測主要有自發呈報系統、強制性報告系統、醫院集中監測、基于藥物流行病學的病例對照研究、隊列研究等[13]。醫院集中監測是指在一定時間（數月或數年）、一定范圍內（一家或多家醫院，某地區或多個地區，甚至是全國范圍內）詳細記錄某一藥品的使用情況和ADR／ADE發生情況，以研究其ADR／ADE的發生規律和影響因素[14]。巢式病例對照研究法被認為是目前較適合于此類研究的藥物流行病學方法，在對一個已確定好的隊列進行隨訪觀察的基礎上，將傳統的病例對照研究和隊列研究要素進行組合，再應用病例對照研究（主要是匹配病例對照研究）的設計思路相關影響因素進行研究[15]。在中成藥上市后安全性評價中，對發生率小的ADR／ADE評價可以采用病例對照研究法。

本次研究證實了云南白藥膠囊在合并用藥的情況下，安全性較高，治療的同時雖偶見胃腸道和過敏等ADR／ADE，但發生率極低且臨床癥狀輕微。因此，醫師應嚴格遵守不超適應證用藥原則，同時仔細詢問患者用藥史、過敏史、患者生活習慣及合并用藥等情況，對于初次使用該藥的患者，應密切觀察是否出現不適反應，以避免發生ADR／ADE，保障用藥安全。