他汀類藥物與常見心血管藥物的相互作用分析

李 萍，王春燕

（中國人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院藥劑科，山東 青島 266071）

他汀類藥物可降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)患者的發(fā)病率和死亡率[1]，廣泛應(yīng)用于心血管疾病的一級和二級預(yù)防，故與其他心血管藥物聯(lián)用的可能性很大，考慮其相互作用十分必要。本研究中查閱近年來國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，歸納總結(jié)他汀類藥物與其他調(diào)脂藥物、鈣離子拮抗劑、抗心律失常藥物等常用心血管藥物的相互作用，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 P450酶和P糖蛋白

細(xì)胞色素 P－450(CYP450)酶系統(tǒng)和 P糖蛋白(P－gp)是與他汀類藥物相關(guān)的2個常見的藥代動力學(xué)因素。CYP450是一系列氧化酶，有些酶參與他汀類藥物的代謝[2]，因此與抑制或誘導(dǎo)該酶的藥物同時使用將會影響他汀類藥物的代謝，而導(dǎo)致低密度脂蛋白過度降低和肌肉毒性增加。P－gp屬與膜相關(guān)的超家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[3]，其利用三磷酸腺苷(ATP)將底物泵到膜外，有些他汀類藥物的代謝需要P－gp的參與。競爭性抑制P－gp是常見藥物相互作用的原因。P－gp的抑制作用在很大程度上取決于發(fā)生的部位，在胃腸道P－gp抑制結(jié)果會提高藥物生物利用度，而在肝和腎組織P－gp抑制結(jié)果是減少藥物的消除。其他參與他汀類藥物吸收和代謝的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白還包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋1B1(OATP1B1)和抗乳腺癌外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[4]，OATP1B1參與藥物在肝臟的代謝，抗乳腺癌外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與藥物的外排，抑制這些酶可能會使他汀類藥物的血藥濃度升高。

2 他汀類藥物與常用心血管藥物的相互作用

2.1 其他調(diào)脂藥物

復(fù)雜的血脂異常或是嚴(yán)重的高三酰甘油血癥患者可能需要同時服用他汀類藥物和貝特類藥物，且2種藥物都有肌毒性，若同時服用，該風(fēng)險將增加5.5倍[5]。美國食品藥物管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)顯示，吉非羅齊肌毒性的發(fā)生率為15.7人／100萬人，而非諾貝特為 8.8 人 ／100 萬人(OR＝1.78，P ＜0.000 1)，且吉非羅齊橫紋肌溶解的發(fā)生率為非諾貝特的10倍[6]，表明他汀類藥物與吉非羅齊聯(lián)用比與非諾貝特聯(lián)用肌毒性要高很多。

吉非羅齊及其中間代謝產(chǎn)物－葡萄糖醛酸結(jié)合物是CYP3A4的底物，此葡萄糖醛酸產(chǎn)物還抑制他汀從肝臟代謝的其他酶，如有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1／3，OATP2B1等[7]，由于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OATP2的代謝需要CYP3A4酶，因此吉非羅齊可能抑制經(jīng)CYP3A4酶代謝的他汀類藥物，可使洛伐他汀和辛伐他汀的藥時曲線下面積（AUC）增加2～3倍，但增加阿托伐他汀的 AUC較輕微[8]。普伐他汀親水性比其他他汀類藥物強(qiáng)且不易穿過細(xì)胞膜，依賴轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的吸收、分布和消除，不經(jīng)CYP450酶代謝，腎清除20%。聯(lián)合治療使普伐他汀的濃度增加202%，且顯著降低在腎臟的清除比例（從25 L ／h 降至 14 L ／h，P ＜ 0.000 1）[9]，說明吉非羅齊抑制了參與普伐他汀代謝的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1和腎小管分泌。OATP1B1和腎小管分泌等也參與了瑞舒伐他汀的代謝，吉非羅齊可使瑞舒伐他汀的血藥濃度增加1.56～1.80倍，但對匹伐他汀的影響較小，可能是因為匹伐他汀經(jīng)CYP2C9代謝的量極少[10]。另外，未發(fā)現(xiàn)其與氟伐他汀存在明顯相互作用。非諾貝特不抑制CYP3A4，而輕中度抑制 CYP2C9，但迄今無關(guān)于與他汀類藥物聯(lián)用產(chǎn)生顯著影響的報道[11]。

可見，當(dāng)他汀類藥物和貝特類藥物聯(lián)用時，與吉非羅齊相比，非諾貝特為更好的選擇；使用吉非羅齊，應(yīng)避免與洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀聯(lián)用；若必須聯(lián)用阿托伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀時，應(yīng)使用低劑量，以降低風(fēng)險。FDA指出，瑞舒伐他汀與吉非羅齊聯(lián)用的每日劑量不得超過10 mg；氟伐他汀可與貝特類藥物聯(lián)用。此外，煙酸與他汀類藥物聯(lián)用的不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，可認(rèn)為煙酸和他汀類藥物聯(lián)用在臨床上無明顯藥物相互作用[12－13]。

2.2 鈣離子拮抗劑

非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑地爾硫 和維拉帕米是CYP3A4弱抑制劑，也是CYP3A4和P－gp的底物。其與他汀類藥物聯(lián)用可能導(dǎo)致他汀類藥物的血藥濃度升高，有研究顯示地爾硫 使洛伐他汀的 AUC增加3.6倍[13]，峰濃度 Cmax從 6±2 ng／mL 增加到 26±9 ng／mL，使辛伐他汀的 Cmax增加3.6倍，AUC增加5倍，半衰期延長2.3倍。氨氯地平是CY3PA4的底物且抑制該酶，10 mg氨氯地平和80 mg辛伐他汀同時服用會使辛伐他汀的暴露量增加77%，而與80 mg阿托伐他汀同時服用卻未增加[14]。FDA指出，氨氯地平與辛伐他汀聯(lián)用會增加肌肉毒性風(fēng)險，而與地爾硫 聯(lián)用時最好選擇不經(jīng)CY3PA4代謝的他汀類藥物。

因此，聯(lián)用時應(yīng)注意[13]:1）地爾硫 會增加洛伐他汀和辛伐他汀的暴露量，如果同時服用洛伐他汀的日劑量不得超過20 mg，辛伐他汀的日劑量不得超過10 mg；地爾硫 增加阿托伐他汀的暴露量比較輕微，可聯(lián)用；2）維拉帕米會增加洛伐他汀和辛伐他汀的暴露量，獲益大于風(fēng)險時可考慮聯(lián)用，同時服用洛伐他汀的日劑量不得超過40 mg，辛伐他汀的日劑量不得超過10 mg；3）氨氯地平會輕微地增加洛伐他汀和辛伐他汀的暴露量，F(xiàn)DA指出，如果同時服用洛伐他汀和辛伐他汀的日劑量不得超過20 mg；尚沒有文獻(xiàn)證明氨氯地平與阿托伐他汀伐、匹伐他汀、瑞舒伐他汀及普伐他汀聯(lián)用會有顯著的相互作用，可以聯(lián)用；4）他汀類藥物中最好選擇不經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類與地爾硫 或維拉帕米聯(lián)用。

2.3 抗心律失常藥物

胺碘酮已有50多年的使用歷史，是臨床常用抗心律失常藥物，需經(jīng)CYP3A4和CYP2C8代謝成去乙基胺碘酮，胺碘酮及其代謝產(chǎn)物是CYP3A4和P－gp底物，并輕中度抑制該酶，關(guān)于胺碘酮增加他汀的肌毒性的報道很多，尤其是經(jīng)CYP3A4代謝的辛伐他汀。有藥代動力學(xué)研究顯示，辛伐他汀會使胺碘酮的 Cmax和 AUC增加75%[15]，而對普伐他汀無明顯改變。胺碘酮同時與辛伐他汀80 mg和20 mg相比，顯著增加了肌病的發(fā)病率(RR ＝ 8.8；95%CI 4.2 ～ 18.4)[16]。FDA 指出，瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及匹伐他汀與胺碘酮聯(lián)用時不需要調(diào)整劑量，另外，阿托伐他汀也不需要調(diào)整。有研究表明，從CYP3A4代謝的辛伐他汀和洛伐他汀聯(lián)用的相互作用較嚴(yán)重；與胺碘酮聯(lián)用時辛伐他汀的日劑量不得超過20 mg，洛伐他汀日劑量不得超過40 mg。

地高辛臨床常用于強(qiáng)心及控制房顫，其代謝并不依賴CYP450酶系。有研究指出，阿托伐他汀80 mg可使地高辛的 Cmax增加20%，AUC增加15%。而10 mg阿托伐他汀并無相互影響。他汀類藥物中只有阿托伐他汀被報道與地高辛存在相互作用，其作用機(jī)制并未研究清楚，可能是因為二者競爭腸道P－gp的結(jié)果。

可見，所有他汀類藥物可與胺碘酮聯(lián)用，但洛伐他汀的日劑量不得超過40 mg，辛伐他汀的日劑量不得超過20 mg；如果臨床需要，地高辛可與任何他汀類藥物聯(lián)用的，但高劑量的阿托伐他汀與地高辛聯(lián)用時，需要嚴(yán)密監(jiān)護(hù)；在嚴(yán)密監(jiān)測肌肉毒性的情況下，洛伐他汀和辛伐他汀可使用更高的劑量，如果有患者已經(jīng)穩(wěn)定使用胺碘酮和洛伐他汀80 mg或辛伐他汀40 mg的組合而未出現(xiàn)不良反應(yīng)，則不必調(diào)整劑量[13]。

2.4 抗凝藥物

華法林是維生素K拮抗劑，是臨床常用口服抗凝藥物，對許多心血管疾病有重要意義。雖然華法林部分經(jīng)CYP2C9代謝失活，而氟伐他汀和瑞舒伐他汀的代謝也需要CYP2C9的參與，但有關(guān)相互作用的報道很少，有的也很輕微，無臨床意義。如果臨床需要聯(lián)用，但要在他汀類藥物起始使用和劑量調(diào)整時嚴(yán)密監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。

2.5 抗血小板藥物

替格瑞洛是口服抗血小板藥物，主要經(jīng)CYP3A4代謝，其次為CYP3A5，替格瑞洛也是P－gp底物，體外試驗表明，其為CYP3A4和P－gp的弱抑制劑，阿托伐他汀80 mg或辛伐他汀80 mg與替格瑞洛同時使用，結(jié)果顯示阿托伐他汀的 Cmax上升23%，AUC增加36%，但無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而辛伐他汀的 Cmax上升81%，AUC增加56%[16]。有研究顯示，辛伐他汀的 Cmax和AUC會增加2～3倍，可能是替格瑞洛抑制了CYP3A4。因此，建議洛伐他汀或辛伐他汀與替格瑞洛合用時，日劑量均不得超過40 mg；替格瑞洛與氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀及普伐他汀同時服用不受限制。

3 小結(jié)

他汀類藥物是國際上治療高膽固醇血癥的理想首選藥物，與其他心血管藥物同時使用的可能性非常大，其中不經(jīng)CYP代謝的普伐他汀和極少量經(jīng)CYP2C9酶代謝的匹伐他汀與心血管藥物相互作用罕見。經(jīng)CYP2C9酶代謝的氟伐他汀、瑞舒伐他汀與心血管藥物相互作用較少。而經(jīng)CYP3A4酶代謝的洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀與心血管藥物相互作用較多，但現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，洛伐他汀和辛伐他汀的相互作用較嚴(yán)重，而與阿托伐他汀的相互作用很輕微。FDA對他汀類藥物日劑量的使用限制基本都是針對洛伐他汀和辛伐他汀，而對阿托伐他汀并無日劑量限制。總之，藥物間的相互作用受多種因素影響，在選擇他汀類藥物時應(yīng)結(jié)合患者具體情況選擇其獲益最大的藥物，并同時加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。