低強(qiáng)度脈沖超聲的生物物理學(xué)效應(yīng)及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

郭霜，滿江位，姜春倩，李選鵬，王華彬，任小山，韓淵明，王誠，付生軍，楊立

1.蘭州大學(xué)泌尿外科研究所/蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科/甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心/甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病研究重點實驗室，甘肅蘭州730030；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院兒科，甘肅蘭州730030；3.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院病理科，四川成都610041

前言

超聲波是指頻率在2×104～2×109Hz的機(jī)械振動，它可在彈性介質(zhì)中連續(xù)性橫向或縱向傳播，具有方向性好、穿透能力強(qiáng)、易于獲得、能量集中的優(yōu)點。超聲波既是一種波動形式又是一種能量形式（聲能）。作為波動，它可以探測負(fù)載信號；作為能量，它可以改變媒介的結(jié)構(gòu)和性狀［1］。超聲作為一種診斷及治療的工具，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，傳統(tǒng)上被應(yīng)用于成像醫(yī)學(xué)，直到1927年才首次發(fā)現(xiàn)其具有生物學(xué)效應(yīng)［2］。低強(qiáng)度脈沖超聲（Low-Intensity Pulsed Ultrasound,LIPUS）是超聲波的一種形式，常用于康復(fù)醫(yī)學(xué)治療，與傳統(tǒng)超聲相比，其具有低能量強(qiáng)度（＜3 W/cm2）并以脈沖波形式輸出的特點。LIPUS作為一種低成本、非侵襲性和安全的生物物理治療手段，正逐漸應(yīng)用于臨床，用于促進(jìn)骨折愈合，加速軟組織再生和抑制炎癥反應(yīng)等。目前公認(rèn)的超聲波治療主要通過熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)，但其在疾病防治中的具體作用機(jī)制尚不明確。本研究主要對LIPUS 的生物物理學(xué)效應(yīng)及其可能的作用機(jī)制作一綜述。

1 生物物理學(xué)效應(yīng)

超聲波的生物物理效應(yīng)被分為熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)，這兩個效應(yīng)是不可分離的，而體外碎石術(shù)的機(jī)械生物效應(yīng)僅為非熱效應(yīng)。對于所有其他情況，非熱效應(yīng)總是伴隨著一些熱效應(yīng)［3］。然而，不同組織對超聲波的吸收能力不同。具有高蛋白質(zhì)含量和低含水量的組織（如韌帶和肌腱）將在更大程度上吸收超聲波能量；相反，高含水量和低蛋白質(zhì)含量（如血液和脂肪）的組織對超聲波能量吸收較少［4］。根據(jù)組織對能量吸收程度進(jìn)行排名，能量吸收最高的為軟骨和骨骼，其次為肌腱、皮膚、肌肉、神經(jīng)、脂肪和血液［5］。組織吸收超聲波能量是發(fā)揮其生物物理學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ)，只有超聲波能量更好地被組織吸收才能更好地發(fā)揮其生物物理效應(yīng)。

1.1 熱效應(yīng)

當(dāng)超聲波穿過組織時，其一部分會被吸收，導(dǎo)致在該組織內(nèi)產(chǎn)生熱量。吸收熱量的大小取決于組織的性質(zhì)、血管化程度及超聲波使用的頻率。具有高蛋白質(zhì)含量的組織更容易吸收超聲波，然而其溫度也不會一直升高，因為體內(nèi)存在的穩(wěn)態(tài)機(jī)制將趨向于抵消組織的溫度上升。任何溫度變化都將自動啟動穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)制，溫度動態(tài)平衡調(diào)節(jié)的成功與否主要取決于熱增加和熱損失之間的平衡。如果組織的溫度升高到40～45 ℃，則可以實現(xiàn)至少5 min的顯著熱效應(yīng)。因此，控制組織加熱溫度保持在適當(dāng)水平是非常重要的。對于LIPUS而言，由其低強(qiáng)度脈沖輸出模式而產(chǎn)生的熱效應(yīng)是相當(dāng)小的，甚至可以忽略不計。

1.2 非熱效應(yīng)

LIPUS的熱效應(yīng)非常小，發(fā)揮作用主要依靠其非熱效應(yīng)，因此誘導(dǎo)組織變化的非熱效應(yīng)是大多數(shù)研究關(guān)注的重點。非熱效應(yīng)分為空化效應(yīng)和其他機(jī)械效應(yīng)。

1.2.1 空化效應(yīng) 通常的術(shù)語“空化”可用于描述任何氣泡現(xiàn)象，但在超聲中將用于表示聲空化，即聲場內(nèi)氣泡的行為。超聲波空化作用是指存在于液體中的微氣核空化泡在聲波作用下振動，當(dāng)聲壓達(dá)到一定值時發(fā)生的生長和崩潰的動力學(xué)過程。空化是超聲波在組織或液體內(nèi)形成氣體填充空隙的能力，具有兩種形式，即穩(wěn)定的空化和不穩(wěn)定的空化。穩(wěn)定的空化發(fā)生在治療能量級別的超聲波，氣泡經(jīng)過1 000個循環(huán)以達(dá)到其最大尺寸，主要應(yīng)用在強(qiáng)化藥物輸送和治療領(lǐng)域［6］；而不穩(wěn)定的空化通常發(fā)生在具有非常高強(qiáng)度（≥1 000 W/cm2）的聚焦超聲，可以產(chǎn)生瞬間組織壞死，氣泡崩潰迅速釋放大量能量［7］，主要應(yīng)用于癌癥消融和姑息治療。保持穩(wěn)定的空化才能更好地發(fā)揮其治療作用。

1.2.2 其他機(jī)械效應(yīng)（1）聲流。聲流是振動氣泡周圍流體中局部液體的流動。由于宏流的機(jī)械能力遠(yuǎn)不如微流強(qiáng)，因此正確區(qū)分宏流和微流尤為重要。宏流是當(dāng)超聲波在液體中傳播，并且流體沿單個方向移動時發(fā)生的大量流動；微流是與振蕩源相鄰的渦流，屬于微小的流動。微流與空化相關(guān)并且在空化中繼發(fā)出現(xiàn)，微流具有足夠強(qiáng)度以改變膜滲透性，并在細(xì)胞膜和組織液邊界發(fā)生時刺激細(xì)胞活性的唯一類型的聲流［3］，其可以影響擴(kuò)散速率和膜通透性，可改變蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞分泌過程［5］。穩(wěn)定的空化和聲流對LIPUS應(yīng)用其非熱效應(yīng)尤其重要。

（2）傳質(zhì)強(qiáng)化。超聲波通過促進(jìn)質(zhì)量轉(zhuǎn)移和反應(yīng)速率來提高液體介質(zhì)的運動，這也發(fā)生在用LIPUS處理的細(xì)胞和靶組織中。一般來說，傳質(zhì)強(qiáng)化主要發(fā)生在3個領(lǐng)域：細(xì)胞膜、胞質(zhì)溶膠和邊界層。通過振動氣泡產(chǎn)生聲場周圍的微流，將試劑引導(dǎo)到酶的活性位點或細(xì)胞，同時生物制品被釋放到發(fā)生生物效應(yīng)的介質(zhì)中［8］。傳質(zhì)強(qiáng)化是LIPUS發(fā)揮其非熱效應(yīng)的重要組成部分。

2 LIPUS設(shè)備參數(shù)

目前，治療超聲設(shè)備工作頻率通常為1或3 MHz，而LIPUS設(shè)備工作頻率通常為1.5 MHz，某些設(shè)備還提供了0.75 MHz的選擇，可對更深的病變部位有效［7,9］，已有1.7 MHz頻率的LIPUS用于改善大鼠糖尿病勃起功能障礙（Erectie Disfunction,ED）模型的陰莖勃起功能，并有望成為治療ED的一種新方法［1］，其他頻率是否有效還有待進(jìn)一步驗證。目前常用的脈沖超聲波設(shè)備通常以1：4的1 000 Hz脈沖發(fā)送超聲波，即200 μs超聲波作用時間和800 μs間歇時間，每秒1 000次循環(huán)。根據(jù)暴露強(qiáng)度，治療超聲可分為低強(qiáng)度超聲（＜3 W/cm2）和高強(qiáng)度超聲（≥3 W/cm2）。低強(qiáng)度超聲的劑量可進(jìn)一步分為低劑量（＜1 W/cm2）、中劑量（1～2 W/cm2）和高劑量（2～3 W/cm2）。在臨床應(yīng)用中，施加的超聲強(qiáng)度范圍為0.03～1.00 W/cm2［7］。多數(shù)研究中的LIPUS都使用30 mW/cm2強(qiáng)度聲波，1 000 Hz的脈沖比率為1：4，頻率為1.5 MHz［10］。

3 分子生物學(xué)機(jī)制

3.1 LIPUS相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路

3.1.1 細(xì)胞增殖相關(guān)傳導(dǎo)通路 2004年，Zhou等［11］通過LIPUS對原代人包皮成纖維細(xì)胞增殖的影響研究發(fā)現(xiàn)，LIPUS能通過激活整合素受體和Rho/ROCK/Src/ERK信號通路以促進(jìn)細(xì)胞增殖。LIPUS也可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，降低軟骨細(xì)胞的凋亡率［12］。Ryohei等［13］研究LIPUS對軟骨細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)LIPUS通過促進(jìn)整合素/磷脂酰肌醇3-OH激酶/Akt通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞增殖相關(guān)而不是通過整合素/MAPK通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，然而其機(jī)制是復(fù)雜的，不同通路之間可能有些部分是相通的。未來對其機(jī)制的研究還需進(jìn)一步完善。

3.1.2 細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix,ECM）相關(guān)傳導(dǎo)通路 ECM在維持器官和組織正常的形態(tài)和功能中是非常重要的。有研究發(fā)現(xiàn)LIPUS對正常軟骨細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)整合素/FAK/PI3K/Akt通路以促進(jìn)ECM的生成［14］。Cheng等［15］研究發(fā)現(xiàn)整合素FAK-PI3K/Akt通路在骨性關(guān)節(jié)炎的病理過程中起著重要作用，并且發(fā)現(xiàn)LIPUS對骨性關(guān)節(jié)炎的軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用是由整合素-FAK-PI3K/Akt信號通路介導(dǎo)。Zhang等［16］研究LIPUS對人退變髓核細(xì)胞的ECM合成的影響，將細(xì)胞暴露于平均時間強(qiáng)度為30 mW/cm2，頻率為1.5 MHz的LIPUS，20 min/d，持續(xù)1周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，LIPUS治療組顯著上調(diào)了聚集蛋白聚糖、膠原蛋白II、Sox9和金屬蛋白酶組織抑制因子的表達(dá)，并抑制了基質(zhì)金屬蛋白酶-3的分泌。該研究進(jìn)一步證實LIPUS可通過激活FAK/PI3K/Akt通路，使聚集蛋白聚糖，膠原蛋白II和Sox9的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步促進(jìn)人退變髓核細(xì)胞ECM的合成。張曉軍等［17］也發(fā)現(xiàn)LIPUS能通過PI3K/Akt信號途徑促進(jìn)立體培養(yǎng)的人退變髓核細(xì)胞合成ECM。LIPUS可以減輕關(guān)節(jié)軟骨ECM的損傷程度，其作用與LIPUS治療后關(guān)節(jié)軟骨中p38和ERK1/2表達(dá)下調(diào)有關(guān)［18］。夏鵬等［19］發(fā)現(xiàn)LIPUS體外輻射可抑制OA軟骨細(xì)胞Ⅱ型膠原、蛋白多糖降解及MMP-13表達(dá)，同時還能促進(jìn)整合素Bl表達(dá)及FAK磷酸化，抑制p38、ERKl/2、JNK磷酸化，提示LIPUS可能通過啟動整合素-FAK-MAPK-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)軟骨ECM發(fā)生改變。通過對ECM相關(guān)機(jī)制的深入探討，豐富了LIPUS在治療方面的機(jī)制研究，并為LIPUS更好地應(yīng)用于臨床提供理論依據(jù)。

3.1.3 干細(xì)胞/祖細(xì)胞系的多向分化相關(guān)傳導(dǎo)通路Kusuyama等［20］將LIPUS應(yīng)用于脂肪生成的祖細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cell,MSC）系，分析細(xì)胞分化如何受影響。研究發(fā)現(xiàn)，LIPUS抑制了兩種細(xì)胞類型的脂肪形成和分化，其脂滴出現(xiàn)受損表現(xiàn)；LIPUS通過誘導(dǎo)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）和骨鈣素的表達(dá)，將MSC分化為成骨細(xì)胞；LIPUS可以誘導(dǎo)Osaka甲狀腺致癌基因磷酸化/腫瘤進(jìn)展位點2（Cot/Tpl2）激酶的磷酸化表達(dá)，增強(qiáng)MEK1和p44/p42胞外信號通路的磷酸化過程，并調(diào)節(jié)ERK表達(dá)。因此，LIPUS可能通過Rho相關(guān)激酶Cot/Tpl2-MEK-ERK的信號通路抑制脂肪形成并促進(jìn)MSC的成骨。Xia等［21］研究也發(fā)現(xiàn)LIPUS能促進(jìn)TGF-β1誘導(dǎo)的骨髓MSC軟骨形成，并使COL2、aggrecan和SOX9基因表達(dá)增加，降低COL1的表達(dá)，然而添加整合素和mTOR抑制劑后，這些作用消失。因此得出結(jié)論：LIPUS能通過整合素-mTOR信號傳導(dǎo)途徑促進(jìn)TGF-β1誘導(dǎo)的骨髓MSC軟骨形成。

3.1.4 其他相關(guān)傳導(dǎo)通路 Xue等［22］通過在大鼠正畸牙運動模型中的研究發(fā)現(xiàn)，LIPUS能通過刺激HGF/Runx2/BMP-2信號通路和增加NF-kB配體的受體激活劑的表達(dá)來促進(jìn)牙槽骨重塑，且LIPUS能通過Runx2調(diào)節(jié)增加BMP-2表達(dá)。王飛等［23］發(fā)現(xiàn)LIPUS在牙本質(zhì)損傷修復(fù)早期可上調(diào)TGF-β1和Smad2，3的表達(dá)，提示TGF-β1/Smad2，3信號通路可能參與了牙本質(zhì)損傷的修復(fù)過程。

FBXL2介導(dǎo)的TRAF6泛素化和降解在無菌性炎癥性假體周圍松動過程中起重要作用。Zhao等［24］發(fā)現(xiàn)LIPUS能誘導(dǎo)FBXL2的表達(dá)，抑制TRAF6的功能，并最終防止無菌性炎癥性假體周圍松動。

對糖尿病ED大鼠動物模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)聲波固有頻率1.7 MHz、脈沖頻率1 kHz和輸出間歇比為1：4的LIPUS治療后，糖尿病ED大鼠陰莖海綿體內(nèi)的壓力和陰莖海綿體組織病理變化明顯改善，陰莖海綿體內(nèi)纖維化相關(guān)信號通路轉(zhuǎn)化生長因子-B/Smad蛋白表達(dá)下調(diào)，內(nèi)皮型一氧化氮合酶和神經(jīng)元型一氧化氮合酶表達(dá)明顯升高［1］。有研究還發(fā)現(xiàn)，LIPUS改善ED患者的癥狀與陰莖組織中TGF-β1/Smad/CTGF信號通路的下調(diào)相關(guān)［25］。

總之，LIPUS發(fā)揮其作用與細(xì)胞增殖、ECM和干細(xì)胞/祖細(xì)胞系的多向分化等相關(guān)傳導(dǎo)通路有關(guān)，其機(jī)制是多方面的，然而在不同的細(xì)胞或組織，其發(fā)揮的生理作用可能不盡相同，并且其機(jī)制探討缺乏更多的動物實驗及臨床試驗的驗證，詳細(xì)具體的機(jī)制還需要進(jìn)一步探討。

3.2 LIPUS影響的潛在基因

Tabuchi等［26］通過微陣列分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞經(jīng)LIPUS處理后，有38個基因上調(diào)2倍，37個基因下調(diào)1.5倍以上；其中17個基因通過實時定量PCR檢測驗證，與微陣列數(shù)據(jù)一致。在75個基因中，Mmp13和Dmp1表示與LIPUS有關(guān)。LIPUS（30 mW/cm2，20 min/d）顯著增加了第10 天MC3T3-E1 細(xì)胞培養(yǎng)物中和第3 天的髓核HNPSV-1細(xì)胞培養(yǎng)物中Mmp13 mRNA的表達(dá)。然而，也有研究顯示，LIPUS（30 mW/cm2）治療組和對照組在對體外培養(yǎng)的牙本質(zhì)-牙髓復(fù)合物的Dmp1表達(dá)上沒有統(tǒng)計學(xué)差異［27］，因此還需要更多研究進(jìn)一步驗證。包含屬于螺旋-環(huán)-螺旋（HLH）轉(zhuǎn)錄因子的Id1、Id2和Id3的分化抑制劑（Id）基因可以在基本的HLH轉(zhuǎn)錄因子中形成異源二聚體，這些基因可能參與LIPUS誘導(dǎo)的組織愈合的加速［8］。Kobayashi等［28］應(yīng)用cDNA芯片來評估體外受LIPUS影響的基因。cDNA微陣列結(jié)果證實，LIPUS顯著刺激生長因子的表達(dá)，包括BMP2、FGF7、TGFβR1、EGFRF1 和血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF）及其受體。Lü等［29］發(fā)現(xiàn)LIPUS增強(qiáng)了雪旺細(xì)胞特異性標(biāo)志物（S100b和GFAP）的基因和蛋白表達(dá)水平。LIPUS影響的潛在基因比較廣泛，還需要更多的研究完善LIPUS潛在基因的影響。

3.3 LIPUS通過VEGF促進(jìn)血管生成

超聲具有刺激血管生成因子的作用，能促進(jìn)IL-8、bFGF和VEGF的生成。VEGF是特別有效的血管生成因子，超聲處理成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞和成骨細(xì)胞這3種細(xì)胞類型時，VEGF都顯著增強(qiáng)。LIPUS可增加NO合成酶的活性，提高NO水平，促進(jìn)VEGF-A基因表達(dá)，從而有利于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，促進(jìn)血管再生［30］。Hanawa等［31］評估VEGF在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)，證實LIPUS在培養(yǎng)的人內(nèi)皮細(xì)胞中會顯著上調(diào)VEGF的mRNA表達(dá)。他們還研究了LIPUS在左心室射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心肌缺血豬模型中的體內(nèi)作用，結(jié)果表明，與對照組相比，LIPUS實驗組缺血區(qū)域毛細(xì)血管密度明顯升高，心肌血流量顯著增加，并且僅在LIPUS組中發(fā)現(xiàn)VEGF、內(nèi)皮型一氧化氮合酶和bFGF均顯著上調(diào)。Ogata等［32］也發(fā)現(xiàn)LIPUS能通過增強(qiáng)心肌血管生成和減輕血管周圍纖維化來改善長期壓力超負(fù)荷心臟的收縮功能障礙，LIPUS可能是治療慢性壓力超負(fù)荷引起的心臟功能障礙的非侵入性治療手段。LIPUS在心血管疾病中可能具有較大的潛力，需更多臨床試驗以進(jìn)一步驗證。

3.4 LIPUS對干細(xì)胞體外分化的影響

Lü等［29］研究LIPUS對誘導(dǎo)多能干細(xì)胞-衍生神經(jīng)嵴干細(xì)胞（Induce Pluripotent Stem Cells-Derived Neural Crest Stem Cells,iPSCs-NCSCs）的細(xì)胞增殖、細(xì)胞活力和分化的影響，發(fā)現(xiàn)LIPUS（500 mW/cm2）增強(qiáng)了iPSCs-NCSCs治療兩天后的生存力和增殖能力，并上調(diào)了iPSCs-NCSCs中GFAP、S100β、Tuj1和NF-M的表達(dá)。LIPUS治療后7天，只有GFAP、NF-M和S100β上調(diào)。LIPUS可能是一種經(jīng)濟(jì)而有效的方法來增強(qiáng)體外細(xì)胞增殖、細(xì)胞活力和神經(jīng)分化。通過LIPUS和iPSCs-NCSCs修復(fù)大鼠橫斷坐骨神經(jīng)模型研究發(fā)現(xiàn)，每天應(yīng)用LIPUS（0.3W/cm2）5 min，共治療兩周可顯著改善坐骨神經(jīng)功能指數(shù)，而組織學(xué)分析也顯示出新的血管和新的神經(jīng)絲，在LIPUS實驗組中刺激iPSCs-NCSCs發(fā)現(xiàn)β-III微管蛋白（Tuj1）的表達(dá)較高［33］。綜上所述，LIPUS可能為周圍神經(jīng)組織損傷的治療提供新的思路。

3.5 LIPUS相關(guān)的抗炎作用

3.5.1 TLR4相關(guān)的抗炎作用 Nakao等［34］研究LIPUS如何影響脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LPS在小鼠成骨細(xì)胞系和顱骨源性成骨細(xì)胞中迅速誘導(dǎo)包括CCL2、CXCL1 和CXCL10在內(nèi)的幾種趨化因子的mRNA表達(dá)；LIPUS治療顯著抑制LPS誘導(dǎo)CXCL1和CXCL10的mRNA表達(dá)，LIPUS 處理的成骨細(xì)胞中ERKs、p38 激酶、MEK1/2、MKK3/6、IKKs、TBK1和Akt的磷酸化水平降低。此外，LIPUS通過LPS抑制NF-κB應(yīng)答元件和干擾素敏感應(yīng)答元件的轉(zhuǎn)錄激活。在瞬時轉(zhuǎn)染實驗中，LIPUS會顯著抑制TLR4-MyD88復(fù)合物的形成。因此，LIPUS可通過抑制TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，對LPS誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用。

3.5.2 COX-2 相關(guān)的抗炎作用 Iwabuchi 等［35］研究LIPUS 對環(huán)氧合酶-2（COX-2）表達(dá)及相關(guān)機(jī)制的影響發(fā)現(xiàn)，用IL-1β處理源自豬下頜髁培養(yǎng)的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞后，COX-2的mRNA水平上調(diào)，應(yīng)用LIPUS會顯著抑制COX-2 的mRNA 表達(dá)（P＜0.01）。并且發(fā)現(xiàn)LIPUS 是通過整合素β1 受體及隨后ERK1/2 的磷酸化來抑制IL-1β 誘導(dǎo)的COX-2 表達(dá)。據(jù)報道，LIPUS處理MRL/lpr 小鼠所引起的組織學(xué)損傷顯著較低。經(jīng)LIPUS 處理的動物中，COX-2 陽性細(xì)胞也顯著降低［36］。因此，LIPUS治療可能是炎癥性疾病的有效治療方法。

4 結(jié)論與展望

LIPUS作為一種低成本、非侵襲性、安全的生物物理治療手段，主要通過其非熱效應(yīng)發(fā)揮作用。LIPUS相應(yīng)的分子生物學(xué)機(jī)制主要表現(xiàn)在與其相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路、基因表達(dá)、血管生成和干細(xì)胞分化等，然而其作用機(jī)制仍不是十分明確，因此，人們對于LIPUS的認(rèn)識還需進(jìn)一步深化，對于其相關(guān)的基礎(chǔ)研究還需進(jìn)一步深入，對于其臨床應(yīng)用的探索還需更加規(guī)范，對于其療效還需進(jìn)一步驗證。相信隨著對LIPUS相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制和臨床研究的不斷深入，LIPUS將會得到更加廣泛的應(yīng)用，并有望成為防治疾病的新方法。