黃芪活性成分抗腫瘤作用機制研究進展

于桂紅 石心紅（通訊作者）

（中國藥科大學 江蘇 南京 211198）

腫瘤一直是威脅人類生命健康的主要疾病，中醫理論認為正虛是腫瘤發生發展的根本原因，扶正培本是中醫藥防治腫瘤的基本法則[1]。黃芪為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.var.mongholicus（Bge.）Hsiao或膜莢黃芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.的干燥根，具有補氣升陽，固表止汗等功效[2]。黃芪主要含有多糖、皂苷以及黃酮這三大類活性成分，本文現針對黃芪活性成分的抗腫瘤作用及其機制相關進展進行綜述。

1.調節機體免疫

1.1 對免疫細胞的調節

在機體的正常情況下，Th1和Th2處于相對穩定狀態，腫瘤患者體內Th2細胞占優勢而抑制機體抗腫瘤免疫，黃芪多糖誘導的樹突狀細胞疫苗能促進Th1/Th2失衡向Th1細胞占優勢的細胞免疫偏移，增強抗腫瘤免疫功能[3]。

腫瘤細胞已經發展出多種機制來逃避T細胞介導的免疫識別，吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）是一種誘導免疫耐受的色氨酸分解代謝酶，可以直接抑制T細胞并增強調節性T細胞（Tregs）介導的免疫抑制。Zhang A[4]等使用IDO過表達的鼠Lewis肺癌細胞建立原位肺癌模型，研究發現黃芪甲苷（AS-IV）通過靶向IDO抑制Tregs和誘導細胞毒性T淋巴細胞活性來增強免疫應答，且AS-IV可以延長存活率，相對于IDO抑制劑1-甲基色氨酸（1-MT）具有優異的抗腫瘤活性。

1.2 對細胞因子的調節

黃芪多糖能提高Lewis肺癌小鼠血清中細胞因子IL-6、IL-12、IL-2、TNF-α的水平，即黃芪多糖通過調節上述細胞因子增強機體免疫功能發揮抗腫瘤活性[5]。表達于T細胞及其他免疫細胞表面的一類免疫蛋白程序性死亡分子（PD-1）是免疫反應中重要的調控分子，能抑制淋巴細胞活性，黃芪甲苷能降低p-P38/P38比值，抑制PD-1和其配體PD-L1表達，顯著減少IL-4、TNF-α及IFN-γ水平[6]。

2.抑制癌細胞惡性增殖

2.1 抑制腫瘤細胞增殖

黃芪多糖可以干預癌細胞從G1期進入到S期，使細胞停留在GO/G1期，阻止癌細胞內受損DNA復制，延長細胞增殖時間[7]。miRNA是一類在轉錄后水平調節基因表達的非編碼RNA，特定的miRNA作為抑癌或原癌基因參與惡性腫瘤的發生發展，miR-21上調并負調節其靶標PTEN促進腫瘤細胞增殖，Wu Y[8]等研究發現芒柄花素可能以miR-21介導的PTEN/Akt途徑的調節發揮抗膀胱癌作用。

2.2 抑制腫瘤細胞轉移

2.2.1 抑制基質金屬蛋白酶 轉移包括癌細胞從原發腫瘤脫離、遷移、細胞粘附、細胞外基質（ECM）蛋白降解及癌細胞侵入血液或淋巴管。基質金屬蛋白酶（MMP）能降解蛋白多糖和基質糖蛋白與ECM降解密切相關，黃芪甲苷可下調Hela細胞MMP-2、MMP-9的表達從而抑制Hela細胞的增殖和遷移侵襲[9]。黃芪多糖能夠抑制結直腸癌細胞的侵襲和遷移，其作用機制與下調MMP-2和MMP-9的表達有關[10]。

2.2.2 抑制腫瘤組織血管生成 血管和淋巴管生成對腫瘤發展和營養至關重要，血管內皮生長因子（VEGF）是最早發現的幾種刺激腫瘤組織中血管生成的蛋白質之一，阻止血管生成能夠抑制腫瘤生長侵襲和轉移[11]。黃芪、莪術配伍能降低bFGF、MMP-2含量，降低腫瘤組織內微血管數目，抑制人肝癌裸鼠移植瘤組織新生血管生成[12]。

2.3 誘導腫瘤細胞凋亡

癌癥發生與凋亡基因的突變和缺失息息相關，細胞凋亡通過兩種主要途徑發生，即通過配體結合的死亡受體激活（外在）途徑和線粒體（內在）途徑。黃芪多糖增加Bax /Bcl-2水平，并上調凋亡標志物蛋白Caspase-9，Caspase-3的表達，通過線粒體途徑誘導結腸癌細胞SW620凋亡[13]。黃芪中分離得到的半乳糖結合凝集素AML能降低K562細胞中pro-caspase-3表達水平，即AML誘導線粒體介導的半胱天冬酶依賴性細胞凋亡且與其糖結合特異性相關[14]。

3.抗氧化應激

腫瘤患者抗氧化應激能力下降，超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)能清除活細胞內過氧化物，保護細胞免受自由基損傷，黃芪甲苷能增強SOD和GSH-Px活性，清除氧自由基，從而調節氧化與抗氧化平衡[15]。黃芪總苷可以改善DEN誘導大鼠肝細胞癌引起的肝組織中MDA升高及SOD、GSH-Px活性降低，提示黃芪總苷能夠抑制DEN引起的氧化應激反應[16]。

4.作為抗腫瘤藥物的輔助治療

4.1 增效減毒

克服化療的不良反應可以提高癌癥的治療效率，阿霉素治療的同時使用黃芪抑制了腫瘤的生長速率，可以延長乳腺癌荷瘤小鼠平均存活時間，HE染色表明黃芪多糖和阿霉素聯合治療可以降低各器官損傷程度，聯合治療同時可以改善荷瘤小鼠的肝腎功能，有利于肝腎功能的恢復[17]。

4.2 對骨髓的保護

化療是腫瘤疾病的常規治療方式，但常常伴隨著嚴重的毒副作用。黃芪注射液（AMI）可降低環磷酰胺對骨髓的毒性，通過上調骨髓基質細胞（BMSC）中bcl-2蛋白和mRNA的表達，促進BMSC存活和CFU-F形成，改善造血微環境，提示黃芪可能用于促進造血作為抗癌治療誘導的骨髓抑制的有效輔助療法[18]。BMSCs具低免疫原性和多向分化潛能，干細胞微環境異常會導致BMSCs分化為腫瘤相關成纖維細胞（TAFs），黃芪多糖能調控IL-6/STAT3、TNF-α/NF-κB通路抑制BMCSs向TAFs方向分化[19]。

4.3 改善耐藥性

多藥耐藥性（MDR）是癌癥治療失敗的重要原因，其潛在機制之一是細胞過量產生作為各種抗癌藥物外排泵的P-糖蛋白（P-GP），P-GP由MDR1基因編碼，黃芪皂苷Ⅱ能下調能明顯降低BEL-7402/FU細胞的MDR1 mRNA表達，抑制P-GP外排泵功能從而增強癌細胞的化療敏感性[20]。

5.總結與展望

目前已經有大量的實驗研究表明黃芪活性成分在抗腫瘤方面的作用，中藥往往通過多成分多靶點多途徑發揮防治作用，其機制至今仍然沒有完全明確。從文獻報道來看，黃芪抗腫瘤機制研究主要集中于細胞增殖和凋亡的影響以及免疫調節和輔助化療藥物，涉及其他生理過程的實驗研究相對較少。目前臨床上也主要用于輔助治療，可見需要更深入全面地研究其抗腫瘤機制途徑，為黃芪抗腫瘤臨床應用的拓展提供更詳實的理論依據。