IGF-ⅠR在甲狀腺相關眼病中的作用機制及相關治療研究進展

劉雪 劉純（通訊作者）

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科 重慶 400016）

1.背景介紹

TAO是一種具有毀容性和潛在威脅視力的自身免疫性疾病，涉及眼眶周圍結(jié)締組織和脂肪組織[1]。大約40%的GD患者在病程中的某一時段出現(xiàn)TAO。TAO最初的表現(xiàn)為不明確的體征和癥狀，包括眼瞼收縮、眶周水腫、眼部干燥和過度流淚，這些表現(xiàn)可能會持續(xù)、自發(fā)改善或惡化[2]。超過50%的活動性TAO患者有僅出現(xiàn)相對較輕對的眼部癥狀。這部分患者很少需要全身治療，可以通過局部治療來控制癥狀。活動性TAO的典型過程持續(xù)2～3年[3]，在此期間，抗炎藥物可以改善不適。在疾病活動期結(jié)束之后，TAO通常進入穩(wěn)定階段，在此階段，進展停止，許多炎癥癥狀逐漸消失。大多數(shù)病例均會表現(xiàn)為復視和突眼，眼球突出可導致大量的眼表面暴露，嚴重時可導致視力喪失[4]。

胰島素樣生長因子系統(tǒng)包括兩腫胰島素樣生長因子(IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ)、六個IGF-結(jié)合蛋白(IGFBP-1到IGFBP-6）、九個IGFBP相關蛋白（IGFBP-rPs）和兩個細胞表面受體（IGF-ⅠR和IGF-ⅡR/甘露糖-6-磷酸受體）[5]。該通路是一項復雜的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡，可以通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌機制調(diào)節(jié)多種生物學功能，其中IGF-Ⅰ和IGF-ⅠR為重要組成部分。IGF-Ⅰ廣泛存在于人體各組織中，可以調(diào)節(jié)細胞的生長、分化及血管形成。IGF-ⅠR幾乎由所有人體組織和細胞類型表達，其表面密度代表對IGF-Ⅰ的反應強度及其引發(fā)的信號模式的一個重要決定因素[6]。通過IGF-ⅠR信號通路的經(jīng)典模型以配體啟動的激酶激活為中心，最終達到適配子分子的募集和結(jié)合[7]。

2.IGF-ⅠR與TSHR的相互關聯(lián)

雖然IGF-Ⅰ和TSH各自以獨立、劑量依賴的方式促進DNA合成和FRTL5細胞增殖，但二者的組合表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用。一個實驗室小組證實，bTSH和IGF-Ⅰ協(xié)同增加GD-OF中透明質(zhì)酸的積累[8]。因此，這些通路之間的相互作用似乎并不特定于甲狀腺組織。初步研究表明，GD中產(chǎn)生的抗TSHR抗體可以免疫沉淀磷酸化的IGF-ⅠRβ和ⅠR，這一發(fā)現(xiàn)表明這三個受體可能共享相同的表位[9]。后來的研究進一步證明TSHR信號依賴于IGF-ⅠR的活性。用rhTSH刺激原代人甲狀腺細胞導致的ERK的快速磷酸化，可被1h7，一種單克隆的IGF-ⅠR抑制劑所阻斷[10]。因此，綜合來看，這些研究支持IGF-ⅠR作為介導TSHR下游信號成分的關鍵分子通道的概念。最近，發(fā)現(xiàn)IGF-ⅠR與其他GPCR形成功能雜交，表明IGF-ⅠR作為RTK/GPCR雜交的一個組成部分發(fā)揮作用，將經(jīng)典激酶信號與典型GPCR特征結(jié)合[11]。

RTK可與GPCR結(jié)合并利用其信號分子，包括異源三聚體G蛋白和β-抑制蛋白[12]。因此，RTK也可以通過“他與GPCR所共同擁有的公司”作為“GPCR樣”受體。例如，IGF-1R可以與Gai和Gbg蛋白結(jié)合，從而激活ERK從而介導有絲分裂[13]。β-抑制蛋白作為GPCR內(nèi)吞作用的調(diào)節(jié)劑和GPCR信號轉(zhuǎn)導子，能以配體依賴的方式與IGF-ⅠR結(jié)合[14]。因此，RTK和GPCRs之間可以進行雙向交叉通信。

無論是針對IGF-ⅠR的天然抗體還是在實驗條件下產(chǎn)生的抗體，在確定疾病的發(fā)病機制和制定治療策略方面都具有重大意義。人體循環(huán)中的抗體T1/2＜12通常具有大于一周，遠長于IGF-1。因此，刺激性抗IGF-ⅠR抗體可以比IGF-Ⅰ更長時間地激活受體[15]。

3.抗IGF-ⅠR抗體與TAO發(fā)病的關聯(lián)

許多關于抗IGF-ⅠR抗體及其與TAO的潛在相關性的信息可以通過糖尿病背景下靶向IR的抗體中推斷得到。啟動IR信號傳導的原位點抗體已經(jīng)被確認，但是相對不常見[16]。相比之下，變構性抗體較為常見。

抗IGF-ⅠR抗體在TAO發(fā)病機制中的研究可以追溯到Weightman等人的報告，他們證明GD-IgG可以與GD-OF上的IGF-Ⅰ結(jié)合位點相互作用，而健康受試者的抗體則不能。作者發(fā)現(xiàn)GD-IgG可以從這些細胞表面結(jié)合位點取代IGF-Ⅰ[17]。隨后，Pritchard等人報道GD-IgG可激活GD-OF[18]中FK506結(jié)合蛋白12-雷帕霉素相關蛋白（Frap）/mTor/AKT/p70s6k通路。這些研究還表明，GD-IgG可在培養(yǎng)的GD-OF和原代人甲狀腺細胞中誘導CD4特異性趨化因子IL-16和C-C趨化因子RANTES。重要的是，GD-IgG的這些作用似乎通過獨立于TSHR的途徑介導，并且可以被地塞米松和特異性FRAP/mTOR/p70s6k的抑制劑雷帕霉素減弱[19]。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)支持在GD中產(chǎn)生抗IGF-ⅠR抗體的概念。

4.針對IGF-ⅠR通路治療TAO的相關進展

如前所述，IGF-ⅠR通路在TAO發(fā)病機制中起著重要作用，無論是通過自身抗體激活信號的內(nèi)在特性，還是通過自分泌/旁分泌機制。這些發(fā)現(xiàn)提示了阻斷這一途徑有可能改善該疾病的臨床表現(xiàn)。

生長抑素及類似物能降低血中生長激素的濃度，從而間接降低IGF-1的分泌，也能直接阻斷IGF-1基因的表達，抑制垂體GH和其他內(nèi)分泌腺體腫瘤分泌激素，也誘導胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1（IGFBP-1）表達增加等途徑降低血清IGF的表達，拮抗IGF-1的促生長的作用[20]。一項隨機對照研究對18例活動性TAO患者進行研究，發(fā)現(xiàn)奧曲肽的治療效果與潑尼松相同，但不良反應小于潑尼松，且單藥治療無效者，聯(lián)合治療有效，后者耐受性優(yōu)于單用潑尼松[21]。因此生長抑素類似物對于治療活動性TAO有一定的療效，但仍需大樣本實驗、多中心的臨床研究或多個臨床實驗結(jié)果的Meta分析來驗證。

IGF-ⅠR與TAO發(fā)病機制的許多交叉方面表明，GD-IgG可以結(jié)合并激活IGF-ⅠR信號[19]，此外，IGF-ⅠR是TSHR發(fā)起活動的下游目標[12]。這些發(fā)現(xiàn)促使組織進行臨床研究，以確定IGF-ⅠR能否成功作為治療靶點。

對中心假設（即IGF-ⅠR代表活性TAO的一個可行治療靶點）的初步檢驗最近完成了一項臨床實驗，其中88名近期發(fā)病的中重度TAO患者被隨機分為兩個治療組（Smith等人2017年[22]），在24周的治療期內(nèi)，患者接受了8次替普妥單抗（一種針對IGF-ⅠR的單克隆抑制抗體）或生理鹽水輸注。受試者在參與研究時需要臨床甲狀腺功能正常，從而消除甲狀腺功能對研究結(jié)果的影響。主要反應終點在24周時進行評估，包括臨床活動評分（CAS）改善＞2分和突眼度降低＞2mm以及問卷評估生活質(zhì)量的改善，復視的主觀改善。因此，從理論上講，替普妥單抗具有使患者免于進行大規(guī)模、多階段康復手術的潛力。且安全性分析結(jié)果令人鼓舞，只有少數(shù)糖尿病患者因藥物作用血糖控制不佳，但均能通過調(diào)整降糖藥物有所恢復。目前替普妥單抗正在進行第三階段的確認性實驗。在最近完成的實驗的基礎上，美國食品和藥物管理局指定替普妥單抗為活動性TAO的突破性的治療。

5.小結(jié)

甲狀腺相關眼病（TAO）是一個復雜的疾病過程，在隨機、安慰劑對照的多中心實驗中，目前還沒有被證明能夠改變TAO臨床結(jié)果的藥物治療。眼眶成纖維細胞是免疫反應的中心靶點。這些被稱為纖維細胞的細胞表達相對高水平的功能性促甲狀腺激素受體（TSHR），也表達胰島素樣生長因子-Ⅰ受體（IGF-ⅠR），TSHR可與之形成功能性信號復合物。值得注意的是，抑制IGF-ⅠR活性會導致起始于任一受體的信號減弱。這些觀察結(jié)果是最近完成的替普妥單抗治療實驗的基礎。該實驗對活動性、中重度TAO的結(jié)果顯示，疾病活動度和嚴重程度顯著快速降低。用特定的IGF-ⅠR靶向制劑治療可能代表了治療TAO的一種新型轉(zhuǎn)變模式。