慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者口服別嘌醇誘發DRESS綜合征1例報告

陳建麗(通訊作者) 趙孟德

（1 武威市人民醫院腎內科 甘肅 武威 733000）

（2 武威市人民醫院普外二科 甘肅 武威 733000）

別嘌醇通過抑制黃嘌呤氧化酶使尿酸產生減少，不加重腎臟負擔，是慢性腎衰竭合并高尿酸血癥時的首選藥物。尤其在基層醫院腎臟科，因其價格低廉，臨床使用更廣泛。但3%～10%的患者在治療（1～5周）中會出現全身過敏反應，表現為皮疹、嗜酸粒細胞、發熱、肝損害以及進行性腎衰竭等全身過敏反應[1]。筆者近期收治1例CKD患者口服別嘌醇誘發DRESS綜合征，現報告如下。

1.病例資料

患者，男，53歲。因間斷性雙側趾指疼痛18年,周身皮疹1周入院。2000年診斷痛風。2009年至2015年間斷口服非甾體類消炎藥物。2016年發現夜尿增多，查血肌酐147umol/L，測血壓180/120mmHg，口服CCB類降壓治療。2017年底查血肌酐666.90ummol/l↑，尿素24.01mmol/L↑、尿酸549.9umol/L↑；24小時尿蛋白定量3923.1mg/24h↑；血常規：血紅蛋白86g/L↓；尿常規：蛋白質3+，雙腎彩超提示雙腎慢性損害，診斷慢性腎衰竭；高尿酸血癥。予金水寶（1.6gpo tid）、尿毒清顆粒（5g po tid）及別嘌醇（0.1g po bid）治療。服藥3周后出現全身皮膚紅色斑片狀改變。查腎功：尿素27.4mmol/L↑、肌酐802.1umol/L↑，口服氯雷他定無效，皮疹加重住院。既往否認糖尿病、傳染病及藥物、食物過敏史。入院查體：體溫38.6℃，脈搏105次/分，呼吸21次/分，血壓140/92mmHg（1mmHg=0.133kPa），體重63kg。頭面部、軀干、四肢大量紅色斑丘疹，彌漫性分布，顏面輕度浮腫，雙側頜下淋巴結腫大，左側約2cm×1.5cm×2cm，右側約1.5cm×1.5cm×1cm。扁桃體無腫大。心、肺、腹未查及明顯異常，四肢關節無畸形、紅腫。實驗室及輔助檢查：血常規：白細胞12.04×10^9/L↑、中性細胞比率81.4%↑、嗜酸性粒細胞比率12.5%↑、嗜酸性粒細胞數1.50×10^9/L↑，肝功1：谷丙轉氨酶177.1U/L↑、谷草轉氨酶140.3U/L↑、總蛋白47.9g/L↓、白蛋白 30.8g/L↓、球蛋白17.1g/L↓，腎功：胱抑素C7.87mg/L↑、尿素33.90mmol/L↑、肌酐944.6 umol/L↑↑、尿酸 467.1umol/L↑，心肌酶譜：乳酸脫氫酶 571.1 U/L↑、a-羥丁酸脫氫酶 463.8 U/L↑、肌酸激酶 176.4 U/L、肌酸激酶同工酶 34.9 U/L↑，血沉：15 mm/h，補體C3 0.11 g/L↓、補體C4 0.02 g/L↓，甲功、抗核抗體、多肽抗體陰性、血管炎抗體陰性。心電圖：竇性心動過速。腹部B超：雙腎慢性損害。心臟彩超、胸部X線未見異常。入院診斷：1.慢性腎衰竭急性加重/CKD5期 慢性腎小球腎炎 高鉀血癥 高尿酸血癥；2.DRESS綜合征。入院靜滴地塞米松（10mg/d×2d）、葡萄糖酸鈣（2g/d）、維生素C（2g/d），依巴斯汀（10mg qd po），外用潤膚劑（3次/d），每周12小時血液透析，硝酸酯類營養心肌，碳酸氫鈉（1.0g po tid）堿化尿液等對癥治療。周身皮疹蔓延達高峰。調整甲潑尼龍靜滴（80mg/d×3d→40mg/d×3d），出現三多一少癥狀，測空腹血糖9.1mmol/L，隨機血糖18.6mmol/L，調整甲強龍（32mg/d qd）、二甲雙胍緩釋片（0.5g tid）治療。2周內甲強龍分階段減量至20mg，皮疹復發加重，復查肝功轉氨酶、心肌酶譜、嗜酸性粒細胞比高于正常2倍。調整甲強龍32mg/d口服4周，周身皮疹消退。甲強龍按2～3周減原用量的10%至停藥。治療10周復查嗜酸性粒細胞比、肝功轉氨酶、補體C3正常。透析前復查腎功：尿素27.3mmol/L，肌酐760umol/L，雙腎體積縮小，腎臟進入終末期，行維持性血液透析。

2.討論

目前引起DRESS的常見誘因有抗驚厥藥，如卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪、苯巴比妥，以及別嘌呤醇與磺胺類。但DRESS臨床表現多樣，診斷困難。現最常采用的是由一日本藥物評估小組于2007年制定的診斷標準[2]：①用藥3周后出現斑丘疹；②停用致病藥物之后,癥狀遷延2周以上；③體溫＞38℃；③肝功能異常：丙氨酸轉氨酶(ALT)＞100U/L；④其他器官受累；⑤白細胞增多；⑥出現異形淋巴細胞；⑦嗜酸粒細胞增多；⑧淋巴結增大；⑨HHV-6再激活。確診需要9項標準中至少滿足7項或滿足前5項。該例患者既往腎功能不全史2年，長期口服CCB類藥物降壓及金水寶、尿毒清等對癥治療過程中無類似皮疹及發熱出現。3周前有別嘌醇使用史，現出現重型皮疹、發熱、淺表淋巴結腫大、嗜酸粒細胞計數增高、肝功能異常、腎功能進展。入院完善相關檢查排除其他病毒感染、自身免疫學疾病等常見皮疹原因。文獻報道由于參與超敏反應的代謝產物氧化嘌呤醇主要經腎臟排泄，因此腎功能不全者易發生DRESS[3]。潛伏期多數在開始使用別嘌醇治療后2～6周[4]。本例CKD患者應用別嘌醇3周后出現上述7項標準，符合文獻報道，診斷別嘌醇誘發DRESS綜合征。

明確DRESS綜合征的誘因是治療的關鍵。DRESS診斷一旦成立，應立即停用致敏藥物和系統性應用糖皮質激素，維持水電解質平穩及營養支持，并根據病情采取措施保護其他器官受損。糖皮質激素作為治療首選藥物，尚無明確指南參考。起始劑量可根據所致藥物的不同、基礎疾病的情況及患者的年齡等因素決定。常用劑量為潑尼松龍(40～60)mg/d，根據臨床表現調節劑量[5]。一般需用數周至數月。該例患者入院診斷明確，立即停用別嘌醇，早期給予足量甲強龍，控制發熱后減量。測血糖升高，原因考慮類固醇性糖尿病，不排外DRESS繼發I型糖尿病可能。甲強龍分段減量后，病情復發加重。鄭捷提出糖皮質激素的合適劑量以控制發熱為標準，出現癥狀反復時一般不加量，當外周血嗜酸性粒細胞始終升高時減量應緩慢[6]。予初期劑量維持4周，皮疹消退，復查嗜酸性粒細胞水平高，按原用量的10%緩慢減量。動態追蹤20周，病情無復發，血糖正常。尿量正常，但腎臟體積偏小，進展為終末期，未繼續腎穿明確病理，行血液透析治療。故使用皮質類固醇治療期間，需具體根據患者實際病情及相關并發癥制定個性化方案，大體遵循起始足量、適當減量、長期維持原則。

慢性腎功能受損時會影響別嘌醇的半衰期和排泄時間，對藥物代謝動力學產生影響，進而影響其有效性和安全性。較高的血尿酸水平及尿酸鹽沉積又會影響腎功能。非布司他應用于輕中度腎功能不全的患者時，無需調整劑量[7]。我市地處西部偏遠城市，經濟水平不發達。臨床上，CKD合并高尿酸血癥患者不少見，治療首選性價比高的別嘌醇，但對別嘌醇誘發DRESS的診治經驗不足，診斷率低。2016中國痛風診療指南提出別嘌醇用于腎功能不全患者時起始劑量應降低，逐漸增加劑量，密切監測有無超敏反應發生。故在臨床應用時應給予正常起始劑量的半量。如并發藥物超敏反應，應立即做出判斷，停致敏藥物，早期、適量應用免疫抑制劑，保護靶器官功能。