科學家發現腫瘤血管新生的新分子標記Apj

中國科學院生物化學與細胞生物學研究所研究員周斌課題組發現腫瘤血管新生的新分子標記Apj，為腫瘤疾病治療等提供了一個新的研究靶點。

近年來，由于環境污染加劇，人口老齡化，社會生活壓力大及個人的不良生活習慣等，現代社會惡性腫瘤的發病率居高不下，如何有效預防與治療成為醫學生物領域亟待解決的難題。

“我們的前期工作已證明Apelin高表達于各種損傷模型的新生血管中，但作為它的受體Apj是否特異性靶向新生血管尚未有人闡明。”周斌告訴《中國科學報》記者，根據發現的受體作為模型，從大量化合物中進行特異性篩選可以與其結合的生物活性化合物，最終篩選出藥效好、藥動學理想的化合物，與傳統藥物研發過程相比具有特異性高、經濟迅速、結果可靠等特點。

為此，研究人員采用遺傳譜系示蹤技術，構建了特異性靶向新生血管內皮細胞受體的工具小鼠Apj-CreER，然后在成體Apj-CreER；Rosa-GFP小鼠體內構建皮下腫瘤移植模型、原位腫瘤移植模型、基因缺陷原位腫瘤模型和化合物誘導原位腫瘤模型，并在特定時間點灌胃他莫昔芬追蹤Apj的表達情況。其后，通過一系列的體外實驗和利用Apj-CreER；Rosa-GFP；Flk1 fl/fl小鼠灌胃他莫昔芬在Apj陽性的細胞中特異性敲除VEGFR2，發現了Apj在腫瘤新生血管中表達上調主要受到缺氧因子的誘導和VEGF信號通路調控。

在建立皮下腫瘤移植模型之后，研究人員利用三種方法：（1）對Apj-CreER；Rosa-GFP/DTA小鼠灌胃他莫昔芬誘導“死亡基因” DTA表達，特異地清除Apj陽性的細胞；（2）構建Apj-DTRGFP-Luc小鼠，利用Luciferase assay在活體情況下更直觀地觀察Apj在全身的標記情況，并注射DT結合“死亡受體”DTR使其發揮作用清除Apj陽性的細胞；（3）注射Apj受體抑制劑，記錄腫瘤生長情況，并在一定時間后收集腫瘤和各器官。

實驗發現，該方法可以顯著抑制腫瘤血管新生和腫瘤惡性增殖，而對其他器官的組織形態和血管幾乎無影響。

該項工作進一步揭示了腫瘤血管新生和惡性增殖的關系，對尋找腫瘤新生血管的受體靶點及特異性藥物具有重要意義。周斌研究員表示，下一步團隊將繼續尋找和研發特異性靶向腫瘤新生血管的抑制劑，應用于“腫瘤血管正常化”治療方法中，觀察是否可以顯著增強抗腫瘤治療效果。