表觀遺傳靶標SIRT6激動劑可抑制肝癌增殖

上海交通大學醫學院張健課題組與陳國強課題組合作發現了SIRT6的首個具有功能的變構激動劑MDL-800，并初步證實了SIRT6激動劑可以通過阻斷細胞周期來抑制肝癌增殖，研究為SIRT6作為新靶標的確認提供了證據，也為該靶標藥物開發提供了優質的先導化合物基礎。

表觀遺傳調控是生命穩態維持的重要機制，其中組蛋白乙酰化被發現是和機體生理功能及病理表征聯系最為緊密的修飾化之一。SIRT6是組蛋白去乙酰化酶(HDACs)家族中的一個成員，主要對組蛋白H3K9Ac和H3K56Ac進行去乙酰化。SIRT6自其功能開始被揭示起就一直是人類衰老、代謝等生理機制及肥胖、糖尿病、炎癥、腫瘤等病理過程研究的“明星”分子。然而不同于大部分蛋白需要抑制劑，SIRT6作為表觀遺傳組蛋白去乙酰化酶一直期待能有激動劑突破，為延緩衰老、治療糖脂代謝類疾病及抗腫瘤研究提供新的思路。但目前尚未有可用于靶標功能研究和驗證的SIRT6小分子激動劑報道。

研究人員通過課題組發展的Allosite工具發現SIRT6一個潛在變構位點，繼而利用虛擬篩選和熒光FPL方法篩到了兩個可以微弱激活SIRT6的苗頭化合物，經過系統的藥物化學結構修飾獲得先導化合物MDL-800。高效液相/質譜等方法的酶動力學揭示MDL-800是通過提高SIRT6對于底物親和力及去乙酰化酶催化效率來發揮激動活性。MDL-800在HDAC家族的18個成員中對SIRT6具有很好的靶標選擇性。結構生物學結合突變實驗及大量生物物理方法證實MDL-800作用于SIRT6上的一個全新變構位點，并進一步確證了MDL-800是通過變構方式激活SIRT6去乙酰化酶活性而不影響SIRT6去長鏈酰化和ADP核糖轉移酶活性。

同時，研究人員利用MDL-800對SIRT6在腫瘤中潛在的靶標作用進行了藥理學驗證。MDL-800可以在肝癌細胞內特異性激活SIRT6組蛋白去乙酰化活性，下調H3K9Ac和H3K56Ac，阻斷細胞周期阻滯從而抑制肝癌細胞增殖。特別值得一提的是，肝癌移植瘤動物及其敲除模型的實驗發現MDL-800具有良好的在體特異性抑制腫瘤生長的效果。這為SIRT6在延緩衰老、抗炎、治療糖脂代謝等疾病治療中發揮作用提供了新的思路。