帕金森病膀胱功能障礙的研究進展

周玉霞 盧 宏

鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年常見的中樞神經系統退行性疾病，其病理改變為黑質多巴胺能神經元變性[1]。PD運動癥狀臨床表現中四大主癥是運動遲緩、靜止性震顫、肌強直和姿勢平衡障礙。近年來非運動癥狀，如神經精神癥狀、自主神經功能障礙、睡眠障礙、感覺障礙也逐漸被大家認識。其中膀胱功能障礙是自主神經功能障礙中最常見的癥狀之一[2-4]，嚴重影響PD患者及其照料者的生活質量[5-6]，越來越受到關注。

1 臨床表現和流行病學

PD的膀胱功能障礙引起的下尿路癥狀(LUTS)分為儲存期癥狀(刺激癥狀)、排尿期癥狀(梗阻癥狀)和混合癥狀[7]。儲存期癥狀有尿頻、夜尿增多和伴或不伴尿失禁的尿急。排尿期癥狀有排尿遲疑、尿流細、膀胱排空不全、尿潴留等。MCDONALD等[8]的一篇綜述中稱PD患者LUTS的發生率為27%～85%。儲存期癥狀較排尿期癥狀更為常見，其中夜尿增多最常見[5，8-12]，如張麗梅等[9]納入91例PD患者，LUTS的發生率是55%，夜尿49.5%，尿頻47.3%，尿急11%，排尿困難11%，尿失禁3.3%。

2 危險因素

PD的LUTS是否與年齡、性別、病程、PD的嚴重程度、認知障礙、抗帕金森藥物的應用相關還存在爭議。劉志等[13]認為年齡與殘余尿量和逼尿肌過度活動相關，男性患者尤為顯著。但也有研究[5，14]表明兩者不相關。BENLI等[5]的研究認為性別與LUTS沒有關系，張麗梅等[9]則認為男性患者更容易出現殘余尿、尿頻。

劉志等[13]研究表明病程與膀胱過度活動相關，也有研究認為PD的LUTS與病程無關[5，14-15]。BENJAMIN等[16]認為運動靈活性受損、震顫、步態障礙、姿勢平衡障礙和注意力不集中會加重尿急和其他膀胱功能障礙。MITO等[14]則認為LUTS與強直-運動不能有關，而與震顫無關。

抗帕金森藥物對LUTS的影響存在爭議。BRUSA等[17]研究發現應用司來吉蘭后，初感排尿體積和膀胱容積增加，殘余尿量減少。張麗梅等[9]研究認為左旋多巴劑量也會增加夜尿風險。此外，認知障礙[18]、焦慮[19]及病情的嚴重程度[20]也會加重PD患者的LUTS。

3 病理生理機制

3．1正常排尿的控制下尿路包括膀胱和尿道(包括尿道內括約肌和尿道外括約肌)兩種結構，其功能有尿液的儲存和尿液的排出。儲尿期腹下神經(交感神經)支配膀胱逼尿肌和尿道內括約肌，引起逼尿肌舒張和尿道內括約肌收縮。存儲功能主要依賴于骶神經自主反射，位于腦橋排尿中樞(PMC)腹外側的腦橋儲尿中樞促進尿液的儲存[8，21]。另外，在膀胱充盈時，在額葉扣帶回、左回腦回上、左中央區、右腦島、腦干和丘腦與皮質下灰質核交界處檢測到激活[22]。排尿期盆神經(副交感神經)支配膀胱逼尿肌，引起逼尿肌收縮，脊髓S2-4的骶髓尿道神經元(Onuf核團)發出的陰部神經(軀體神經)支配尿道外括約肌，引起尿道外括約肌的舒張。排尿功能依賴于脊髓延髓反射，還涉及中腦兩側的導水管周圍灰質(PAG)和PMC，前額葉與下丘腦和中腦導水管周圍灰質有直接的纖維聯系[21，23]。PAG被認為介導從儲尿到排尿的轉換。PMC位于或毗鄰藍斑，發出含有谷氨酸鹽的下行纖維，可以激活骶髓膀胱節前神經元。PMC也發出投射至骶髓中間神經元的下行纖維，這種纖維有GABA和甘氨酸抑制性神經遞質，可以抑制Onuf核團[8，21]。

3．2PD病人的基底節通路和多巴胺基底節對排尿反射有抑制作用[8，21，24]。功能影像學研究發現，有LUTS的PD患者較沒有LUTS的PD患者紋狀體多巴胺轉運體的生物利用度降低[25]。丘腦底部電刺激可以改善LUTS[26]。

額葉皮質被認為是排尿的較高中心(主要抑制膀胱活動)，其病變會導致逼尿肌過度活動。KITTA等[27]研究發現，健康成人的功能影像學顯示膀胱充盈過程中前額葉處于激活狀態，島葉和扣帶前回(ACC)與膀胱感覺和這些中樞的共同激活有關，而在PD患者膀胱充盈期沒有看到這些區域的激活。電刺激PD模型大鼠的ACC能抑制排尿反射，提示ACC對排尿反射有抑制作用[28]。

黑質致密部神經元釋放多巴胺后，激活多巴胺D1-GABA能直接通路，從而抑制基底節的輸出和排尿反射。PD患者由于黑質多巴胺能神經元變性，導致這條通路的破壞可能導致逼尿肌過度活動而有尿急尿頻[23]。此外，OGAWAL等[29]認為進展期PD可能有其他神經遞質信號通路的損害，如5-羥色胺和去甲腎上腺素通路，然而這是否會導致LUTS還未有人研究。另有研究證實，除PD患者的基底節對排尿反射的抑制作用減弱外，PD患者的膀胱局部收縮功能也發生了改變[30]。

4 PD患者膀胱功能障礙的診斷

4．1PD病人膀胱功能障礙的診斷PD病人膀胱功能障礙的診斷沒有統一的標準。筆者認為包括三個方面：(1)符合英國腦庫診斷標準或2015年MDS版PD診斷標準或2016年中國PD診斷標準；(2)有LUTS；(3)排除其他疾病。

4．2輔助檢查

4．2．1 超聲：美國泌尿協會/學會的尿流動力學及女性泌尿學指南建議神經性膀胱功能障礙的患者(PD和多系統萎液)，無論有無癥狀，周期性評估殘余尿量可作為一項監測標準(證據等級B)[31]。

4．2．2 尿動力學：尿動力學檢查侵入性較小，可精確評估PD患者膀胱功能障礙[16，32-33]。膀胱鏡或影像尿動力學檢查可排除其他膀胱病理和評估膀胱及膀胱出口解剖。美國泌尿協會/學會的尿流動力學及女性泌尿學指南建議，對于神經源性膀胱的患者(PD和多系統萎液)，如果藥物治療或疾病進展使得膀胱功能障礙加重應考慮行尿動力學檢查(證據級別C)[31]。

逼尿肌過度活動和膀胱容量較少是PD患者儲存期尿動力學的主要異常。PD患者逼尿肌過度活動率45%～93%[34]。研究發現，PD患者自由尿流后殘余尿量<150 mL[37-38]。PD患者中最常見的排尿期尿動力學異常是逼尿肌無力。SAKAKIBARA等[29]發現僅有6%～16%的PD患者逼尿肌收縮減弱，與PD患者儲尿期癥狀更常見相吻合。

5 治療

治療原則是通過改善下尿路癥狀從而改善PD患者的生活質量，減少并發癥[39]。

5．1行為調節行為調節[40]是一種多因素的管理措施，包括對患者的教育、膀胱的訓練、飲水和飲食的管理、盆底肌的訓練及生物反饋訓練。對于有尿儲留的PD患者其家人或照料者可嘗試幫助其間歇導尿[41]。

5．2藥物治療如果行為調節無改善，需考慮藥物治療。

5．2．1 儲存期癥狀的治療：抗膽堿藥是膀胱過度活動的二線治療(行為調節為一線治療)。抗膽堿藥競爭性結合毒蕈堿樣乙酰膽堿受體，抑制逼尿肌收縮和減少膀胱內壓力，從而改善儲存期尿頻、尿急和尿失禁等癥狀。抗膽堿藥治療神經源性逼尿肌過度活動被認為既安全又有效，可長期使用。然而，這些藥物可能作用于中樞的毒蕈堿樣乙酰膽堿受體，引起認知的改變和便秘。目前關于抗膽堿藥物治療PD患者LUTS的療效研究較少，且缺乏隨機對照組雙盲的原則。奧昔布寧[34]是一種非選擇性、競爭性毒蕈堿M1/M2/M3受體拮抗劑，也是一種中等強度的肌松劑，其在有膀胱功能障礙的PD患者治療中研究較多。PD患者推薦等級5級，推薦速釋劑劑量2.55 mg，2～3次/d；控釋劑5～20 mg，1次/d。主要不良反應是便秘、頭痛、口干和認知障礙。

索利那新[34]是競爭性膽堿能M3受體拮抗劑，PD患者推薦等級2級，索利那新控釋劑推薦劑量5～10 mg，1次/d。肝腎衰竭患者劑量較少到5 mg，1次/d。服用索利那新可能有便秘、口干、視物模糊和對熱不耐受等不良反應。最近一項雙盲對照研究觀察23例PD患者服用索利那新后的療效，實驗組較對照組的尿失禁次數減少，這項實驗并未研究認知障礙與索利那新的關系[42]。

5．2．2 排尿期癥狀的治療：α-腎上腺素受體阻滯劑通過松弛前列腺、尿道和膀胱頸的平滑肌而較少排尿期膀胱流出道阻力。GOMES等[43]研究了多沙唑嗪對PD病人LUTS的作用。應用4 mg多沙唑嗪緩釋片12周后，國際尿控協會問卷簡短版本評分顯著降低，最大尿流率顯著升高。需要注意的是，α-腎上腺受體阻滯劑可能加重或導致PD患者體位性低血壓。

5．2．3 其他治療

5．2．3．1 A型肉毒素：逼尿肌內注射A型肉毒素被FDA證實可以治療神經源性膀胱引起的尿失禁，特別是對于抗膽堿藥物不敏感的患者。研究表明，逼尿肌內注射A型肉毒素治療繼發于PD的LUTS有效[44-48]。STEPHANIE等[44]將200 IU的A型肉毒素稀釋至10 IU/mL，在膀胱鏡引導下注射至膀胱逼尿肌和膀胱頸周圍的不同位點。4個月后隨訪發現，術后與術前對比24 h內排尿次數和尿失禁次數顯著減少，尿動力檢查發現膀胱過度活動較術前減少(共納入10例患者，術前9例有膀胱過度活動，術后降低至2例)和膀胱最大容積增加[術前(196.2±88.29)mL，術后(332.6±135.45)mL]，未發現下尿路感染和血尿和尿潴留。

5．2．3．2 經皮脛后神經刺激：經皮脛后神經刺激治療PD患者LUTS既安全又有效[49-50]。KABAYD等[49]評估了脛后神經刺激后對臨床癥狀和尿動力學參數的影響，47例PD患者接受脛后神經刺激，12周后初感排尿膀胱容積和最大膀胱容積顯著增加，而且尿頻、急性尿失禁、夜尿次數明顯較少，排尿量平均增加92.6 mL。

5．2．3．3 腦深部電刺激(DBS)：DBS已被確立為PD病人運動癥狀的外科治療方法。DBS包括底丘腦深部電刺激(STN-DBS)和蒼白球內側部深部電刺激(GPi-DBS)。然而，DBS對PD患者LUTS的療效存在爭議。研究表明，STN-DBS可以改善PD患者的膀胱功能障礙[26，51-53]，KURCAVA等[51]發現STN-DBS術后第1個月顯著改善下尿路癥狀，而術后4個月則無差別。WITTE等[54]發現STN-DBS對PD患者的尿失禁和尿頻有顯著改善，對夜尿增多無改善，且與性別無關，而GPi-DBS對LUTS則無明顯改善。

6 總結及展望

膀胱功能障礙是帕金森病的非運動癥狀之一，發生率較高，嚴重影響PD患者的生活質量。尿頻、尿急、夜尿增多和尿失禁等儲存期癥狀較排尿期癥狀常見。PD患者膀胱功能障礙主要機制是多巴胺D1-GABA能直接通路受損，導致高級中樞對排尿反射抑制作用減弱，從而使逼尿肌過度活動。抗帕金森藥物對LUTS的療效仍存在爭議。對于這些患者首先給予行為調節，抗膽堿藥物仍占主導地位。肉毒素、脛后神經刺激、DBS等仍有待大樣本、隨機對照雙盲多中心研究評估療效和安全性。