氯硝西泮致發熱不良反應1例報告

羅佩娟， 趙丹陽， 林衛紅

癲癇是以反復癲癇發作為共同特征的慢性腦部疾病，氯硝西泮可用于局灶性或全面性癲癇發作的治療，其最常見的副作用是困倦和鎮靜。我科于2018年12月會診的1例老年癲癇患者在應用氯硝西泮期間出現了明顯的發熱反應，本文對其臨床資料進行了整理分析，報道如下。

1 臨床資料

患者，女，85歲，主因“慢性咳嗽、咳痰10余年，加重伴喘息1 d”于2018年11月20日門診以“慢性支氣管炎急性發作”收入我院呼吸內科治療。該患者于10余年前在當地醫院診斷為“慢性支氣管炎”，應用抗生素及止咳化痰藥物治療后好轉，此后每于受涼、感冒后上述癥狀反復發作，冬秋季節明顯；1 d前無明顯誘因上述癥狀加重，伴有喘息及喉鳴，為求系統診治入院治療。既往史：高血壓病史20余年，目前未服用降壓藥物，血壓維持在120～140/70～90 mmHg。冠狀動脈硬化性心臟病、心絞痛、陳舊性下壁心肌梗死病史20余年，長期規律口服“阿司匹林”，100 mg/d。分別于7 y前、3 y前患腦梗死，遺留混合型失語，肢體活動不靈，已臥床，現留置胃管。診斷為腦血管病后癲癇2 y，發作表現為突然意識不清，頭眼向右歪斜，四肢伸直僵硬，持續約2～3 min緩解，于我院神經內科住院診斷為癲癇，局灶繼發全面性發作、局灶發作持續狀態，腦血管病后遺癥。規律口服“左乙拉西坦早0.5 g、晚0.5 g”。青霉素類、磺胺類藥物過敏史。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏85次/min，呼吸22次/min，血壓126/66 mmHg，意識模糊，混合性失語，雙眼向左上方凝視，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，右眼對光反射遲鈍，左眼對光反射靈敏。呼吸運動增強，吸氣時間延長，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音、胸摩擦音；心率85次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，無心包摩擦音；腹平軟，肝脾肋下未觸及；雙下肢屈曲，肌肉萎縮，不能活動，雙下肢無水腫，四肢肌張力增高，余查體不配合，雙側病理征未引出。入院診斷為：慢性支氣管炎(急性發作期)、喉痙攣、腦梗死后遺癥期、腦血管病后癲癇、高血壓病、冠狀動脈硬化性心臟病、不穩定型心絞痛、陳舊性下壁心肌梗死。入院后積極給予患者抗感染、平喘、化痰、穩定斑塊及激素治療，同時繼續抗癲癇治療，給予抑酸、保護胃黏膜治療，支持對癥治療。20日后臨床癥狀緩解，無感染征象，遂停用抗生素。2018年12月12日起，患者發生左側肢體抽搐、喉痙攣，每日發作十余次。12月17日神經內科會診，建議加服氯硝西泮0.125 mg，qd，po，次日17時口服氯硝西泮0.125 mg，半小時后患者出現發熱，體溫達38.2 ℃，無鼻塞、流涕；無咳嗽、咳痰、呼吸困難；無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，之后兩日患者均在服用氯硝西泮半小時后發熱，體溫分別為38.2 ℃和38.4 ℃，3次發熱均在服用退燒藥后體溫逐漸恢復正常。這3 d內癲癇發作消失，期間查血常規、血培養、尿常規等，均未明確發熱的原因。12月21日，患者停用氯硝西泮，未出現發熱癥狀。12月22日患者再次服用氯硝西泮0.125 mg，半小時后再次出現發熱癥狀。神經內科會診，建議停用氯硝西泮，加用拉莫三嗪12.5 mg，qd，po，患者此后再未出現發熱癥狀，病情平穩，癲癇發作消失。

2 討 論

本患者為老年女性，長期服用左乙拉西坦控制癲癇發作，發作頻繁后加用氯硝西泮0.125 mg，前3 d用藥半小時后均出現發熱，第4天停用氯硝西泮無發熱癥狀，第5天再次服用氯硝西泮，再次發熱，4次發熱均達38 ℃以上，且無咳嗽咳痰等伴隨癥狀，也無藥疹出現。這5 d內，患者其他時段體溫均正常，沒有其他感染證據，也未服用抗生素，服用氯硝西泮劑量在說明書推薦劑量范圍之內，其余用藥在發熱前后均一致；第4天停用氯硝西泮，其余用藥不變，未出現發熱癥狀，故可以排除患者機體因素等其他因素的影響。依據藥品藥物不良反應因果關系關聯性評價原則[1]，推斷是氯硝西泮導致發熱。氯硝西泮又稱氯硝安定，是一種苯二氮卓類藥物，是γ氨基丁酸A(GABAA)受體的激動劑，用于治療局灶或全面性癲癇發作，也有催眠、鎮靜、抗焦慮、抗躁狂的作用。口服后迅速完全吸收，在肝臟內廣泛代謝，最后經尿排出[4]。氯硝西泮常見的副作用是困倦和鎮靜。較為少見的不良反應有皮疹、皮炎、出汗、蕁麻疹、血管源性水腫、面部和踝關節水腫、瘙癢、紫癜、色素沉著和多形性紅斑等[3]。也有研究報道了更罕見的不良反應，如禿發[5]、大皰性皮膚病[6]、口腔燒灼綜合征[7]、視網膜病變[8]等。

目前國內關于氯硝西泮的副作用的文獻報道較少，本文是國內第1例報道氯硝西泮引起的發熱，筆者認為屬于藥物熱。藥物熱是一種由藥物引起的發熱反應，不伴隨類似皮疹等其他臨床特征，很常見，但經常診斷不足。藥物熱的致病機制尚不清楚。抗生素是引起藥物熱的最常見的藥物，停藥后發熱消失是藥物熱診斷的基礎[9]。本例患者本身為老年患者，機體存在普遍的機能減退，伴有心、腦、肺等慢性疾病，且常年進食不足，較為消瘦，導致機體抵抗力較低。此外，患者對青霉素類和磺胺類過敏，以上因素表明患者本身體質較為敏感，易對多種因素過敏，因此機體對新藥的耐受度不高，更易產生藥物熱。雖然本例不良反應不會危及生命，但由于氯硝西泮等苯二氮卓類藥物在臨床中的廣泛使用，臨床醫生應該認識到這種不常見但潛在的副作用，以指導臨床工作中的用藥，對此類不良反應能夠及時診斷并及時處理。