1 例對多種胰島素制劑過敏的妊娠期糖尿病患者的用藥分析及藥學監護

劉銀萍，董玲芳，王 艷（河南省人民醫院藥學部，河南 鄭州 450003）

胰島素制劑是妊娠期糖尿病患者控制血糖的首選藥物[1-2]，一旦出現胰島素過敏，將影響妊娠期降糖方案，而不恰當的處理可能導致血糖水平控制不佳，增加母嬰并發癥的發生。本文通過臨床藥師參與1例對多種胰島素制劑過敏的妊娠期糖尿病患者降糖方案的調整，探討臨床藥師如何對該類患者進行用藥選擇及藥學監護。

1 病例概況

患者，女性，31歲，體質量92 kg，BMI 35 kg·m-2。因“停經25周發現血糖升高，注射胰島素后出現蕁麻疹半個月余”于2017年10月14日入院?；颊咴?5周于門診產檢進行妊娠期糖尿病常規篩查試驗，行75 g OGTT 試驗結果示：空腹血糖6.8 mmol·L-1、1 h 血糖11.2 mmol·L-1、2 h血糖10.5 mmol·L-1，診斷為妊娠期糖尿病，給予精蛋白鋅生物合成人胰島素早晚餐前30 min 給予8 U、6 U 皮下注射。次日患者腹部注射部位出現紅色片狀蕁麻疹伴皮下結節，直徑1.0 cm左右，伴注射部位皮膚瘙癢，無明顯壓痛，2 d后自行消退。后更換注射部位為上臂，仍出現類似紅色片狀蕁麻疹。隨后再次就診，考慮患者胰島素過敏，先后換用門冬胰島素30注射液、門冬胰島素注射液、精蛋白生物合成人胰島素、賴脯胰島素注射液等多種胰島素制劑，均出現注射部位皮膚紅色片狀蕁麻疹伴皮下硬結?，F為求進一步治療入院。既往史：既往體健，2015 年人工流產1 次。家族史：母親患2 型糖尿病。過敏史：對酒精過敏，表現為飲酒后出現全身紅色丘疹。青霉素過敏病史，表現為皮疹。

體格檢查：T 36.3 ℃，HR 88 次·min-1，R 19次·min-1，BP 100/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。心肺未見異常，腹部及雙上肢皮膚可見數個直徑約1 cm蕁麻疹伴皮下硬結，雙下肢無水腫。

產科檢查：宮高：28 cm，腹圍：94 cm；胎心：140次·min-1，宮縮無，先露不清，浮腫無，估計胎兒大小：1600 g。

輔助檢查（2017 年10 月14 日）：空腹血糖8.02 mmol·L-1，糖化血紅蛋白7.5%；血常規（2017年10月13日）：白細胞計數6.72×109·L-1，中性粒細胞百分比78.9%。

入院診斷：1）孕2產0，孕25周橫位；2）妊娠期糖尿??；3）胰島素過敏。

2 主要治療經過

入院后早、中、晚餐前30 min給予生物合成人胰島素注射液各6 U皮下注射降糖治療?；颊咦⑸湟葝u素15 min后，注射部位皮膚出現散在紅色片狀蕁麻疹伴少許瘙癢感，無明顯壓痛，約1 h后消退。當日空腹血糖5.4 mmol·L-1，餐后血糖波動在5.3 ～ 6.9 mmol·L-1。入院第2天，臨床藥師考慮患者對多種胰島素制劑過敏，但需有效控制血糖，保證母嬰安全，故建議選用胰島素泵脫敏治療，醫師接納。初始以生物合成人胰島素初始劑量0.05 U·h-1基礎速率持續皮下輸注，輸注12 h后皮下泵注射部位無皮疹瘙癢及皮下硬結，遂增加基礎速率至0.1 U·h-1持續皮下輸注。入院第3天，患者注射部位皮膚無明顯異常，增加生物合成人胰島素基礎速率至0.2 U·h-1持續皮下輸注15 h繼續脫敏治療。入院第4天，增加生物合成人胰島素基礎速率至0.4 U·h-1（10：00 ～ 18：00）和0.6 U·h-1（18：00 ～ 10：00）；餐前給予生物合成人胰島素早6 U、中4 U、晚6 U，未見過敏發生，患者空腹和夜間血糖控制在3.3 ～ 5.3 mmol·L-1，餐后2 h血糖控制在5.5 ～ 6.7 mmol·L-1，血糖控制穩定，注射部位無皮疹瘙癢及皮下結節。院外予以生物合成人胰島素+胰島素泵繼續降糖治療。

3 臨床藥學監護

3.1 妊娠期糖尿病患者對胰島素過敏的可能原因

胰島素過敏的原因主要包括以下幾點[3-4]：①動物胰島素由于其氨基酸組成與人胰島素有差異，故可產生抗原性。②對商品制劑中的添加成分（如魚精蛋白等）過敏。③對動物、人胰島素分子或胰島素類似物本身過敏。胰島素過敏可能由于IgE和胰島素結合形成復合體，促使肥大細胞釋放炎癥介質，引起的Ⅰ型速發型超敏反應。胰島素過敏可能與患者的過敏體質有關，患者通常伴有其他藥物食物過敏史，另外有文獻指出，遺傳因素也參與了胰島素的形成，胰島素過敏受基因調控[5-7]。

該患者既往無糖尿病，未曾使用過胰島素，有酒精及青霉素過敏病史，此次就診前未使用任何藥物，確診妊娠期糖尿病后初次使用胰島素治療即出現過敏反應，疑其對局部消毒酒精過敏，注射前換用0.9%氯化鈉注射液消毒，且更換注射部位后仍有過敏發生，患者母親有多年2 型糖尿病史，綜上考慮患者可能因過敏體質及遺傳等綜合因素最終導致胰島素過敏反應的發生。

3.2 患者的降糖方案選擇和調整

妊娠期糖尿病使用胰島素是最安全有效的，患者若血糖控制不佳可增加圍產期發病率及圍產兒的死亡率，因此血糖控制在正常水平范圍成為降低母嬰相關并發癥的關鍵[7-8]。若血糖控制不佳，新生兒易發生巨大兒、低血糖、高膽紅素血癥、低血鈣、紅細胞增多癥、產傷以及將來發展為肥胖的危險性明顯增加[9]。其中巨大兒發生率比非糖尿病孕婦高5 ～ 6 倍[10]，且巨大兒易造成肩難產、產傷和胎兒死亡。該患者妊娠期糖尿病診斷明確，對多種胰島素過敏，若不及時進行降糖治療，會增加母嬰并發癥的發病率。

對于胰島素過敏的處理，依據相關指南及文獻[11-14]，胰島素過敏患者的胰島素選擇及處理原則如下：①選用抗原性小的胰島素制劑，如將動物胰島素改為重組人胰島素，或將人胰島素改為胰島素類似物；②停用預混胰島素，盡量選用單一胰島素，如病情需要可使用兩種胰島素不同部分配合使用；③停用含鋅或精蛋白的胰島素制劑；④胰島素脫敏治療，必要時可使用胰島素泵。

門冬胰島素30注射液、門冬胰島素注射液、精蛋白生物合成人胰島素、賴脯胰島素注射液均含有魚精蛋白，魚精蛋白作為異種蛋白，具有抗原性，使用時常有過敏反應的發生。該患者對上述胰島素均過敏，不能排除其是否對魚精蛋白過敏，因此不能再選用含有魚精蛋白的胰島素。生物合成人胰島素不含魚精蛋白且過敏癥狀輕，雖然患者注射后仍有局部瘙癢及皮下結節，但能耐受，逐步脫敏治療后患者未再訴有過敏反應，因此臨床藥師建議患者降糖治療選用生物合成人胰島素+胰島素泵控制空腹及三餐血糖，患者使用后未再出現過敏反應，血糖控制良好。

3.3 藥學監護及出院宣教

該患者治療過程中，臨床藥師為患者解釋胰島素相關不良反應的癥狀與處理對策，包括低血糖反應及如何預防低血糖反應等。每日檢查患者皮膚有無紅腫、蕁麻疹、皮下硬結等過敏現象。每日監測血糖情況，及時調整胰島素用量，為患者解釋胰島素泵脫敏治療的必要性和益處，提高患者用藥依從性。為患者做出院宣教，指導患者及其家屬正確掌握使用胰島素泵的方法和注意事項，合理調整泵速來控制血糖，適當運動，合理飲食，規律監測血糖，定期門診產檢。

患者接受使用生物合成人胰島素+胰島素泵脫敏治療后，未再出現過敏反應，血糖控制良好；出院后臨床藥師電話隨訪2個月，未再出現類似胰島素過敏癥狀，血糖控制良好。

4 討論

胰島素過敏的發生率不到1%，而妊娠期糖尿病患者發生胰島素過敏更為罕見[15-16]。對于妊娠期糖尿病患者，胰島素制劑是指南推薦的首選藥物，若對多種胰島素制劑過敏，推薦使用胰島素泵進行脫敏治療以控制血糖水平[17-18]。本例患者對多種胰島素制劑均過敏，臨床藥師在充分考慮治療不僅要減少母嬰并發癥且要達到有效血糖控制，建議給予生物合成人胰島素+胰島素泵脫敏治療，并進行用藥監護和后續出院指導，提高了患者用藥依從性，確保降糖治療有效，發揮了藥師作用。