精神分裂癥與煙草依賴共病研究新進展

魏丹丹，王傳升

（遵義醫科大學管理學院心理健康研究中心，遵義 563000）

精神分裂癥是一種病因復雜，臨床表現異質性的慢性致殘性疾病，多起病于青壯年，發病率逐年上升，影響到全球1%的人群[1-2]，其發病機制尚未闡明，已成為全球公共衛生難題。煙草依賴為一種慢性尼古丁成癮性疾病，相關研究表明各種治療效果隨著時間的延長而逐漸下降，復吸風險逐漸增加[3]。精神分裂癥共病煙草依賴的發病率是一般人群的3～5倍[4]，且煙草能夠降低抗精神病藥物血藥濃度，在一定程度上影響治療過程。本文對精神分裂癥共病煙草依賴的流行病學、機制及治療進行綜述，為今后開展相關研究提供借鑒。

1.精神分裂癥共病煙草依賴的流行病學

我國目前吸煙率居高不下，吸煙人數也在逐年增加，而且青少年、40歲以下的女性吸煙率也急劇升高[5]。而在精神疾病中，精神分裂癥共病煙草依賴現象更加明顯，精神分裂癥患者吸煙率（58%～88%）高于一般人群（20%）[6]。雖然藥理和行為干預在精神分裂癥共病煙草依賴中表現出有效性，但戒煙率仍然很低，僅為4%，遠遠低于普通人群的31%。目前煙草依賴已經成為影響精神分裂癥患者健康不可忽視的問題。

2.精神分裂癥共病煙草依賴的原因

對于精神分裂癥患者高吸煙率的原因存在多個假說：①兩者可能具有相同的病理生理基礎[7]，可能存在某些共同的腦神經環路（如背側前扣帶回和邊緣系統包括腹側紋狀體、杏仁核和海馬旁區的功能連接），這些“共同”環路的受損使得精神分裂癥患者更容易產生煙草成癮[8]。②自我治療假說，精神分裂癥患者吸煙的目的在于改善陽性、陰性癥狀和認知功能[9]。人們稱之為“自我給藥”行為（self-medication）。③吸煙是精神分裂癥病因學上的一個高危因素，即尼古丁對中腦邊緣系統長時間的重復激活導致了精神分裂癥易感個體發病[10]。④還有假說認為吸煙可能與使用抗精神病藥物有關[11]，抗精神病藥物涉及多腦區，導致多巴胺呈現超敏狀態，增加了煙草的獎賞作用。

此外，遺傳或環境因素使個體同時易于患精神分裂癥和煙草成癮，兩者都有很強的遺傳性，究其原因可能具有共同的遺傳易感性[12]。Wing等人也發現患有精神分裂癥的人具有多個煙草成癮易感因子[13]。

3.煙草對抗精神病藥物的影響

研究發現，煙草能夠誘導肝藥酶CYP1A2的活性，降低抗精神病藥物血藥濃度，使吸煙的患者需要的藥物劑量遠高于不吸煙的患者，這也意味著吸煙的精神分裂癥患者可能有更多更嚴重的藥物不良反應，如體重增加、血脂異常等，并且吸煙本身就會引起糖、脂肪代謝的紊亂并且增加心肌耗氧量，誘發心絞痛和心肌梗死等[14]。吸煙對抗精神病藥物影響機制有：①藥代動力學的作用。吸煙的同時會產生多環芳香烴類化合物，它們是很強的酶誘導劑。對CYPlA2和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）有誘導作用[15]，因此，吸煙將會降低吩噻嗪類、氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平等抗精神病藥物的血藥濃度[16]。②藥效學的作用：多項研究顯示，尼古丁能促進中樞多巴胺的釋放，增加其表達，提高中樞多巴胺的水平。眾所周知，多數抗精神病藥物有很強的多巴胺阻滯作用，故尼古丁可以通過刺激多巴胺的釋放來緩解相關的藥物不良反應（尤其是錐體外系反應）[17]，但是因為治療藥物血藥濃度的降低，使得藥物本身的治療效果大打折扣，一定程度上延長了治療時間，加重了經濟負擔。

4.精神分裂癥共病煙草依賴的干預研究

研究表明，患有慢性精神疾病的吸煙者可以標準的戒煙方法戒煙，且對精神癥狀的影響較小。盡管一些研究已經注意到高復發率，但長期維持藥物治療可以降低復發率，而不會對精神癥狀產生不良影響[18]。精神分裂癥患者合并煙草依賴常見的干預方法包括藥物治療（常見尼古丁替代療法、安非他酮、varenicline）和非藥物治療（心理，行為干預）。

尼古丁替代治療（NRT）是以非香煙的形式提供治療量的尼古丁，代替從香煙中獲得的尼古丁,保證既能避免煙草中有害物質,又能在減輕戒斷癥狀的前提下戒煙，Silagy等研究顯示NRT能使戒煙成功率增加2倍左右，對于不同劑量的尼古丁透皮貼劑對長期住院精神分裂癥患者來說，大劑量NRT組（前4周31.2mg，然后20.8mg4周，n＝92）與低劑量NRT組（20.8mg8周，n＝92）相比，低劑量NRT組平均吸煙減少[19]。但是Hotham的研究表明其戒煙效果并不理想[20]。

安非他酮能夠改善抑郁及減少煙草依賴的戒斷癥狀，研究顯示其有助于精神分裂癥患者戒煙或減少吸煙，且患者精神癥狀無顯著加重，不良反應較少[21]。但安非他酮及其代謝物能夠抑制CYP2D6同工酶，從而可能升高抗精神病藥物（如利培酮、氟哌啶醇）的血藥濃度。George 等研究中發現透皮尼古丁貼劑（TNP）與緩釋安非他酮（BUP）的聯合使用療效優于單獨使用TNP，耐受性良好，可用于精神分裂癥的短期戒煙[22]。而Strasser K不推薦在患有精神分裂癥的吸煙者使用安非他酮，因為可能存在精神病復發的理論風險[23]。也有研究表明安非他酮緩釋加入經皮尼古丁貼劑、尼古丁-泊拉昔克斯膠和每周組認知行為療法（CBT）對精神分裂癥合并煙草依賴患者治療的戒斷率很高，但是停藥后復發率也高[24]。

伐尼克蘭是一種口服的高選擇性α4β2尼古丁乙酰膽堿受體部分激動/部分拮抗藥，可以幫助吸煙者緩解戒斷癥狀, 減少對吸煙的渴求和滿足感，是一種有效的戒煙藥物。研究結果表明Varenicline耐受性良好，是一種適合于精神分裂癥或分裂情感障礙患者的戒煙治療方法[25]。但是也有發現其罕見的致癲癇作用。

最近的研究顯示突觸前抑制性谷氨酸第2、第3受體（MGLUR2／3）在尼古丁依賴的形成中發揮了重要作用，同時，該類受體也參與了在其他神經精神疾病過程（如精神分裂癥等[26]），這可能是精神分裂癥共病煙草依賴藥物治療的新靶點。

近年來，重復經顱磁刺激（rTMS）精神神經疾病及康復領域獲得越來越多的認可。rTMS是一種無痛、無創的綠色治療方法，磁信號可以無衰減地透過顱骨而刺激到大腦神經，引起皮質功能和行為的改變[27]，進而通過不同的頻率來達到治療目的。rTMS可以用于精神疾病的輔助治療，也可用于降低對成癮性物質的渴求[28]。其機制可能與增加中腦邊緣系統腦回路多巴胺（獎勵系統中最重要的神經遞質）的釋放有關。研究表明，rTMS可以改變大腦皮質下區域的大腦功能，包括獎賞系統。Wanli等在住院患者中發現高頻rTMS（10HZ）刺激左前額葉皮質的可以減少精神分裂癥患者吸煙的數量[29]。Pripfl J, Tomova L等人發現rTMS（10HZ）應用于左側DLPFC可減少戒斷早期吸煙者（正常人）的尼古丁渴求[30]。但Kozak K等進行短期（3天）高頻重復經顱磁刺激（20Hz）雙側背外側前額葉皮質(DLPFC)對精神分裂癥患者和非精神病患者吸煙行為和認知的影響，發現短期rTMS可能不足以改變吸煙者的認知、渴求和戒斷[31]。

5.未來展望

精神分裂癥患者的高吸煙率是一種常見的臨床現象，吸煙已經成為影響精神分裂癥患者健康不可忽視的問題。而對于精神分裂癥合并煙草成癮的研究較少，或者在試驗中缺乏對尼古丁渴求程度客觀性的評估標準。故今后仍需要從整體出發更深入地研究吸煙與精神疾病的關系，從而更全面地了解其實際臨床意義，為今后更加具體及針對性的治療提供可靠依據。