全身多處感染碳青酶烯耐藥肺炎克雷伯菌1例

楊玉芳，蔡繼明

（嘉興市第二醫院，浙江 嘉興 314000）

肺炎克雷伯菌是導致院內感染的條件致病菌，易定植在患者體內，隨著抗菌藥物的大量使用，對碳青酶烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌不斷出現，對臨床醫生的抗感染治療提出了新的挑戰。本院收治了1例全身多處感染碳青酶烯耐藥肺炎克雷伯菌的患者，報道如下。

1 病例介紹

患者 男，69歲，因“畏寒發熱1天”于2017年10月22日入院。1天前無明顯誘因下出現神志淡漠、食欲下降，后出現寒顫發熱，自測體溫最高達38.8℃，呼吸急促，解水樣便3次，無咳嗽、咳痰，無惡心、嘔吐，無四肢抽搐，無胸悶、胸痛，無腹脹、腹痛，無尿頻、尿急、尿痛。入院當天當地醫院測體溫39.2℃， 查血常規：WBC 5.29×109/L，NE 57.2%，Hb 140g/L，PLT 110×109/L，CRP 128mg/L； 總膽紅素62.8μmol/L，直接膽紅素 6.0μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶96IU/L，門冬氨酸氨基轉移酶118IU/L，白蛋白 42.4g/L，尿素氮 9.07mmol/L，肌酐 188.7μmol/L；頭胸部CT示左側顳葉及額葉軟化灶，右肺下葉背段纖維灶。既往史：2個月前因“外傷致左側顳部硬膜下血腫”在外院行 “左側顳部硬膜下血腫清除術”，術后置氣管插管、機械通氣，留置導尿管、深靜脈導管、鼻胃管，術后入住ICU 5天，應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉針+阿米卡星針（具體用量、用法及使用療程不詳）抗感染治療。入院查體：P 129次/min，BP 73/61mmHg，T 40.2℃，R23 次/min， 神志清、寒戰、呼吸急促，雙側瞳孔等大等圓，直徑0.3cm，光反射靈敏，頸無抵抗，兩肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，心律不齊，腹平軟，無壓痛及反跳痛，未觸及包塊，移動性濁音陰性，肝區、雙腎區叩痛均陰性，雙下肢無浮腫，四肢肌力、肌張力無殊，雙側巴氏征未引出。入院初步診斷：發熱待查，腸道感染考慮，感染性休克；肝腎功能不全；左側顳部硬膜下血腫術后。入院后予補液、抗休克，去甲腎上腺素針微泵 0.24μg/（kg·min）升壓，亞胺培南 1.0g，次/12h，聯合萬古霉素0.5g，1次/d靜脈滴注抗感染。入院后查血常規：WBC 4.22×109/L，NE 77.5%，Hb 132g/L，PLT 65×109/L，CRP 130.9mg/L，PCT 79.12ng/mL；血氣分析：pH7.30，PCO223.8mmHg，PO2104.0mmHg，BE-13.7mmol/L，LAC 13.2mmol/L，考慮過度通氣導致呼吸性堿中毒；生化：總膽紅素39.2μmol/L，直接膽紅素23.5μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶84IU/L，門冬氨酸氨基轉移酶117IU/L，白蛋白28.0g/L，尿素氮 11.88mmol/L，肌酐 228.3μmol/L；尿常規：白細胞 25.1/μL，紅細胞 126.1/μL；床旁超聲提示右腎少量積水、雙側胸腔未見明顯積液。次日，體溫降至36.4℃，血壓升至 122/73mmHg，去甲腎上腺素針減量維持 [0.1μg/（kg·min）]。 復查血常規：WBC 12.55×109/L，NE 94.2%，Hb 111g/L，PLT 15×109/L，CRP 188.3mg/L，PCT＞100ng/mL；復查頭胸腹 CT提示：左側顳部硬膜下血腫術后，雙側基底節區、側腦室旁及半卵圓中心腔隙性腦梗死，兩肺局部間質性改變，雙側胸腔積液，右側腎盂輕度擴張。血培養報告示找到G-桿菌。因休克難以完全糾正、補液后尿量偏少、呼吸偏促，予PiCCO血流動力學監測，氣管插管，機械通氣，并予以持續腎臟替代治療。臨床診斷考慮重癥血流感染、感染性休克并繼發多臟器功能不全，感染部位首先考慮泌尿道來源，遂行右輸尿管鏡下輸尿管支架置入術，術中見膀胱內有絮狀物沉積，右輸尿管開口水腫，右輸尿管下段多發小結石，有較多的膿苔。藥物方面，亞胺培南劑量減至0.5g，次/6h，靜脈滴注，萬古霉素加量至1.0g，1次/d，靜脈滴注治療。2天后血培養報告肺炎克雷伯菌，ESBL（+），藥敏提示對替加環素、丁胺卡那霉素、氯霉素敏感，對亞胺培南、美羅培南、哌拉西林他唑巴坦、頭孢吡肟、左氧氟沙星、環丙沙星、莫西沙星、氨曲南、慶大霉素等均耐藥。當天更換抗生素，停用萬古霉素和亞胺培南，改用美羅培南 2.0g，次/6h+替加環素 100mg，次/12h，靜脈滴注，聯合磷霉素4.0g，次/8h，靜脈滴注抗感染治療。3天后加用多粘菌素B 50萬U，次/12h靜脈滴注。之后感染性休克未見明顯好轉，仍去甲腎上腺素針微泵[0.5~1.0μg/（kg·min）]維持，降鈣素原持續＞100ng/mL，PLT 下降至 1×109/L，全身出現散在瘀斑，雙眼結膜出血，神志不清。痰液、尿液培養均提示為耐碳青酶烯的肺炎克雷伯菌。復查頭顱CT提示雙側側腦室擴張。行腰穿檢查提示黃色渾濁腦脊液，測腦脊液壓力400mmH2O，腦脊液培養提示為耐碳青酶烯的肺炎克雷伯菌。2天后家屬放棄進一步治療，患者因全身多處感染、感染性休克死亡。

2 討論

碳青酶烯耐藥腸桿菌科細菌（Carbapenem-resistant Enterrobacteriaceae，CRE）是近幾年臨床常見的院內感染致病菌，其中的肺炎克雷伯菌可引起肺炎、肝膿腫、血流感染等。CHINET細菌耐藥監測數據顯示[1-2]，泛耐藥的肺炎克雷伯菌檢出率逐年上升，耐藥率逐年增加，至2016年肺炎克雷伯菌對亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別15.4%、17.9%。多種因素可引起CRE感染，如長時間使用廣譜抗生素、基礎疾病嚴重、ICU入住時間較長、侵入性操作等。有研究證實，長期留置導尿管容易引起產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）細菌定植和血流感染的發生[3]，尤其是感染前3個月內有留置導尿史是產生ESBLs菌株血流感染的獨立危險因素[4]。本例以發熱、腹瀉為首發，疾病進展快，發展為感染性休克，首診易漏診誤診，結合其既往史，如近期行開顱手術，術后入住ICU，有留置導尿、氣管插管等侵入性操作史，曾應用廣譜抗生素，推測其致病菌可能為外院住院期間遺留的定植菌，尤其是尿路中CRE的定植。該定植菌導致尿路感染，進而引起血流感染及感染性休克，加之外傷、手術史導致血腦屏障破壞，引發顱內感染。曾有國內醫院對院內培養得到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株（CPKP）進行同源性分析，提示29株CRKP中有17株為同一型，這17株分離自不同科室非同一時間的不同標本，說明該院存在著產酶菌株在不同科室間的傳播和流行[5]。本例發病情況也提示患者在不同醫院間的流動，同樣可能存在CRE在醫院間傳播、克隆的潛在風險。CRE的定植需要引起高度的重視，條件允許情況下建議對住院患者進行CRE的主動篩查，或者對曾有高危因素的出院患者和住院期間曾感染CRE的出院患者進行出院前的篩查，及時采取可行的防控措施。

CRE引起血流感染的治療是對臨床工作的極大挑戰，合理選擇抗菌藥物對患者的預后至關重要[6]。最常用治療方案為多粘菌素聯合碳青霉烯類或替加環素聯合碳青霉烯類，多粘菌素、替加環素、美羅培南三藥聯合治療使死亡率更低[7]。替加環素是一種半合成的四環素類藥，在體外對產KPC酶病原菌表現出抗菌活性，但在CRKP引起的菌血癥中單一應用替加環素治療不但無法保證療效，還存在誘導替加環素耐藥的風險[8]。現有大部分臨床資料證實聯合治療優于單藥治療，尤其是對血流感染和危重癥患者[9]。該例有顱腦外傷史，亞胺培南大劑量使用可能誘發癲，利用碳青霉烯類抗生素和替加環素之間一定的協同作用[7，9]，第一時間聯合應用美羅培南、替加環素。盡管根據體外藥敏實驗證明，感染菌株對替加環素敏感，但治療效果不佳，可能與替加環素對該菌株的最低抑菌濃度（MIC）值偏高、以及治療濃度不夠有關。因本院替加環素藥敏采用的是紙片法，因此未能取得具體MIC值。盡管后來聯合應用多粘菌素B，但可能已失去最佳的抗感染時機，且本院藥敏試驗缺乏對多粘菌素的藥敏檢測，無法排除該肺炎克雷伯菌菌株對多粘菌素的耐藥可能。

CRE的傳播與擴散是一個嚴重的公共衛生問題，隨著CRE定植和感染的增多，醫療機構需加強院感防控工作，對定植的CRE引起足夠的重視，加強主動篩查。目前對CRE感染的治療方案有限，隨著其感染率升高，替加環素、多粘菌素等藥物使用頻率的增加，耐藥率不斷增加，應當在加強防控的同時需嚴格控制廣譜抗生素的使用，不恰當的經驗性用藥或失去抗生素聯合應用的最佳時機均會增加患者死亡風險。