淋巴瘤化療后繼發腸穿孔2例并文獻復習

應雙偉，張麗，馮長偉，羅文達，郭群依（浙江省臺州醫院，浙江 臨海 317000）

腸穿孔作為腸道淋巴瘤的嚴重并發癥，可以是疾病的首發表現或在治療過程中的繼發表現，發生率約1%～25%[1]。目前針對如何避免化療繼發腸穿孔尚未達成共識，國內亦無相關綜述報道。現將2例腸道累及彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）化療繼發腸穿孔病例報道如下，并復習國內外相關文獻，探討其流行病學、發病機制、高發時間、預測評估手段和手術時機及轉歸，旨在對臨床工作有一定的幫助。

1 病例介紹

例1 女，69歲，因“發現頸部淋巴結腫大4個月”于2015年11月入住本院，既往體健。入院后行頸部淋巴結活檢，病理考慮DLBCL。PET/CT：咽喉部及全身多處淋巴結SUV值升高，胃腸道等結外器官無SUV增高表現；骨髓未見淋巴瘤細胞浸潤；乳酸脫氫酶156U/L。診斷：彌漫大B細胞淋巴瘤（IIIA期，IPI評分 3分），予RCHOP方案化療4次，具體如下：d0利妥昔單抗600mg，d1環磷酰胺1.0g+表柔比星80mg+長春地辛4mg，d1-5潑尼松100mg。復查B超未見明顯腫大淋巴結，2016年6月后因反復肺部感染拒絕再次化療。2017年4月因“咳嗽咳痰4天，伴發熱1天”再次入院，復查PET/CT提示胃小彎、大彎側團塊影，下腹部小腸局部壁增厚，最高SUV值約15.7；兩側頸部、鎖骨上區、肺門、縱隔、腋下、腹腔、盆腔、腹膜后區、兩側腹股溝區多發腫大淋巴結。乳酸脫氫酶208U/L，EBV病毒抗體（IgM）（-），HIV 抗體（-），巨細胞病毒 IgM（-）；乙肝核心抗體、乙肝 E抗體（+），考慮“DLBCL復發進展，累及胃腸道”，遂再次行RCHOP方案化療。化療起始后第7天因“突發全腹部疼痛1天”再次入院，行血常規示：白細胞0.4×109/L，中性粒細胞0.2×109/L，Hb 72g/L，PLT 91×109/L，CRP＞200mg/L；腹部 CT 提示：腸腔積氣，腹部散在少量游離氣體。診斷考慮“淋巴瘤化療后繼發胃腸穿孔”，遂行剖腹探查，術中見空腸下段與膀胱粘連，粘連處見約7cm×3cm破裂口，大量腸內容物滲出，遂行小腸部分切除術。病理鏡下提示腸黏膜炎癥細胞浸潤，漿膜層壞死。病理診斷考慮：慢性炎癥，腸壁穿孔，漿膜面壞死。突發腹痛考慮淋巴瘤化療后并發空腸穿孔，急性腹膜炎。術后予抗感染，升白細胞等對癥治療，恢復良好，感染緩解后行3次miniCHOP方案化療，具體如下：d1環磷酰胺0.6g+表柔比星40mg+長春地辛2mg，d1-5地塞米松7.5mg；DLBCL短期內得到控制。后反復發熱，合并肺部感染、呼吸衰竭，姑息支持治療后療效不佳，于2018年3月死亡。

例2 男，73歲，因“反復右下腹痛1個月余，再發加重10小時”于2015年12月入住本院，既往有闌尾切除術史。腹部增強CT提示：右下腹腸管動脈瘤樣擴張，累及回盲部，腸壁明顯增厚，較厚區約3.0cm，考慮回盲部腫塊；腸鏡檢查提示進鏡至距肛門70cm見一環腸腔全周的紫紅色腫塊，表面凸凹不平，觸之易出血，局部腸腔狹窄，取活檢2塊。病理診斷：彌漫大B細胞淋巴瘤。乳酸脫氫酶150U/L，影像學及骨髓檢查未提示其他部位淋巴瘤浸潤。最終診斷：原發腸道彌漫大B細胞淋巴瘤（IE期，IPI評分1分）。起始予miniCHOP方案，具體如下：d1環磷酰胺0.7g+表柔比星50mg+長春地辛4mg，d1-5地塞米松10mg；化療1次后行3次RCHOP方案化療，具體如下：d0利妥昔單抗600mg，d1環磷酰胺1.0g+表柔比星 80mg+長春地辛 4mg，d1-5潑尼松100mg。末次化療起始第8天因“突發腹痛1天”再次入院，血常規提示：白細胞6.0×109/L，中性粒細胞5.7×109/L，Hb 107g/L，PLT 219×109/L，CRP 137mg/L。腹部CT提示：膈下游離氣體，臨床考慮“回盲部穿孔”，遂行急診剖腹探查手術，術中見腹腔內輕度粘連，可見大量膿苔，穿孔位于回盲部交界處，大小約3cm×1cm，周圍腸管質地較脆，行“回盲部切除+小腸造口術”，腹部活檢組織病理鏡示：潰瘍形成伴穿孔及漿膜面炎性纖維素滲出，全層小淋巴細胞浸潤（以T淋巴細胞為主），病理診斷考慮：潰瘍穿孔伴淋巴組織增生。最終診斷：淋巴瘤化療后繼發回盲部穿孔。術后恢復良好，后再行RCHOP方案化療2次。復查增強CT提示右側腹壁小腸造瘺，余未見明顯異常，隨訪至2019年3月，疾病穩定無復發。

2 討論

腸穿孔是腸道累及淋巴瘤的嚴重并發癥，近半數穿孔作為疾病首發表現，約30%患者直接死于穿孔或其相關并發癥，其中難治/復發淋巴瘤繼發穿孔患者的死亡率更高。小腸是最常見的穿孔部位，部分原因與小腸壁較薄相關[2-3]。相對于惰性淋巴瘤，侵襲性淋巴瘤更易穿孔，其中以DLBCL最常見，而腸道累及的T細胞淋巴瘤的穿孔風險更高，常伴多部位穿孔，致死率極高，但因總體發病率低，相對少見[2，4-6]。Vaidya等[2]回顧1062例胃腸道累及的淋巴瘤，其中415例胃腸道累及DLBCL中13.2%發生穿孔；23例外周T細胞淋巴瘤中30.4%發生穿孔，而221例黏膜相關淋巴組織淋巴瘤患者僅1.8%發生穿孔。

對于以腸穿孔為首發表現的淋巴瘤難以提前干預，故如何減少化療繼發腸穿孔的發生率值得研究。化療繼發穿孔主要歸因于 “腫瘤壞死溶解”和“化療相關的腸道組織損傷”兩方面。Vaidya等[2]分析94例胃腸道淋巴瘤穿孔組織，發現73%組織存在淋巴瘤浸潤，存在淋巴瘤浸潤者穿孔原因主要系化療后腫瘤的溶解和腸黏膜的損傷；無淋巴瘤浸潤者穿孔的原因包括急性炎癥、化療后腫瘤壞死，放射性腸炎、化療后憩室炎，中性粒細胞減少性結腸炎、艱難梭菌感染、巨細胞病毒感染、結腸假性腸梗阻（奧格爾維綜合征）等。此外，陳昭明等[7]報道證實局部腸壁壞死后纖維化導致腸梗阻，也可導致腸穿孔。本文2例均為化療后繼發穿孔，病理均未發現淋巴瘤浸潤征象。例1既往多次化療，繼發腸道累及，再化療結束后僅數天，穿孔時粒細胞嚴重缺乏，巨細胞病毒（-），穿孔原因考慮化療后腫瘤壞死、粒細胞缺乏導致的感染、激素等損傷腸黏膜所致；例2穿孔部位位于原發腫瘤病變部位，第4次化療結束后發生穿孔，化療前CT提示腸壁明顯增厚約3.0cm，呈透壁生長，穿孔時白細胞正常，既往無放療、巨細胞病毒感染等，主要考慮腫瘤壞死所致穿孔。

穿孔可發生化療期間和結束后，化療方案以RCHOP為主，既往報道穿孔發生首次化療開始后4-493 天，而無化療后 2 天內易發生穿孔[2，4，7-9]。 穿孔的中位時間約5～7周，而4周內發生穿孔率達40%左右，其中約30%的患者發生在1～2周內[2]，因此首次化療1個月內更需時刻警惕穿孔的發生。例1發現腸道累及后首次化療發生穿孔，距初次化療開始后418天，而距發現腸道累及后再化療的時間僅7天，發病至穿孔共化療5次；本文例2在初次化療開始后68天，末次化療起始第8天發生穿孔，發病至穿孔共化療4次，與既往的報道相符。

穿孔雖在首次化療1個月內高發，但時間區間較大，除了化療前的積極宣教之外，早期預測評估盡早干預至關重要。前文提到侵襲性高的淋巴瘤穿孔風險較大，尤其是T細胞淋巴瘤，同時，小腸累及的淋巴瘤更易發生穿孔，而累及的范圍和深度與穿孔的風險也密切相關。Sarid等[10]分析了49例DLBCL累及腸道的腹部CT特點，發現10例穿孔者的CT均提示腫瘤全腸周及透壁浸潤，且累及腸道長度廣，而偏心浸潤和非透壁生長的腫塊均未發生穿孔，同時Ki67＞90%者穿孔風險明顯增加。Imataki等[11]報道1例原發中樞彌漫大B細胞淋巴瘤復發累及小腸的病例，通過初期PET/CT定位以及化療中CT的監測，在腸穿孔前進行了手術干預，避免了嚴重并發癥的發生。本文例1原發部位在多次化療后發生穿孔，期間未動態復查CT監測病灶腸壁情況，應吸取教訓；例2發現小腸道累及后的首次化療后即出現穿孔，化療前對小腸病變缺少更精確的評估。因此，治療過程中對腸道病灶部位應利用增強CT動態監測，一旦出現腹部癥狀或腸壁明顯變薄時應盡早手術干預，從而減少穿孔導致的敗血癥、腹膜炎等。

Zinzani等[12]于1997年報道了32例原發腸道非霍奇金淋巴瘤，22例Ⅰ/Ⅱ期患者采取腫瘤根治術聯合化療，完全緩解率（CR）達100%，5年無復發生存率（RFS）高達70%左右。Lee等[13]回顧76例原發腸道DLBCL，其中47例行根治術聯合RCHOP化療，29例行單純RCHOP化療，聯合治療組有更高的無疾病進展（PFS）和改善總生存（OS）；同時，Kim等[14]回顧了250例LuganoⅠ/Ⅱ期的腸道彌漫大B細胞淋巴瘤，163例行手術聯合化療，87例行單純化療，兩者的3年OS分別為91%：62%（P＜0.001），CR 率 85.3%：64.4%（P＜0.001），復發率15.3%：36.8%（P＜0.001）， 經多因素分析認為手術聯合化療是OS的一個獨立預后因素。類似的結論在低級別的B細胞非霍奇金淋巴瘤亦得到證實[15]。盡管Tang等[16]的報道發現手術聯合化療較單純化療未能改善OS和PFS，但是針對Ⅰ-Ⅱ期原發性腸道淋巴瘤行手術聯合化療確能提高OS，降低復發率，從而推斷化療前手術能降低一部分由于腫瘤快速壞死導致的腸穿孔，但是因為手術常影響患者的生存質量，大樣本的前瞻性臨床試驗較難開展。例2作為1例原發腸道淋巴瘤，部位位于回盲交界處，因累及部分小腸，且呈透壁生長，手術聯合化療可作為一種治療選擇。鑒于手術的有創性，前期需多學科診療模式（MDT）精確評估疾病分期、病灶范圍、與腸壁的關系等預測化療相關穿孔風險，把握手術適應癥。對于病變廣泛的原發或繼發腸道淋巴瘤，目前仍以單純化療為主，例1疾病進展繼發腸道累及，整體病變廣泛，手術不宜首選。需要吸取教訓的是盡管患者腫瘤負荷較大，但考慮腸道累及，再化療首次劑量理應減量，同時在化療后需預防性升白細胞治療，有助于減少粒細胞缺乏及感染的并發癥。本文2例腸穿孔在行急診手術后得到有效控制，例2由于本身疾病的局限性，具有較好的預后，而例1原發病病變廣泛，難以耐受標準及強化化療，疾病進展后死亡。

總之，高度侵襲性淋巴瘤、全腸周透壁浸潤、累及范圍廣的患者在化療中更易穿孔，積極宣教、動態CT監測病灶腸壁有利于提前手術干預；而對于病灶局限的淋巴瘤，確能從“化療前腫瘤根治術聯合化療”中收益，但因總體穿孔發生率相對較低且手術本身對生活質量的影響，因此需要嚴格把握手術指征和時機。