心臟聲學造影在臨床疾病診斷中的應用進展

林文婷 陳雅宇 夏淑東

心臟聲學造影是超聲心動圖與超聲對比劑（ultrasound contrast agents，UCA）結合，利用UCA靜脈注射后對心腔和微循環灌注水平的顯影，提高空間分辨率并對血流實時動態成像，以便更好地識別心腔、心內膜、血管、心肌等結構，提高心臟功能評估的準確性。與冠脈造影及血管內超聲檢查等技術相比，心臟聲學造影具有無創性的優勢，且不影響其良好的實時顯像效果。心臟聲學造影同時可結合負荷超聲心動圖（SE）、實時三維超聲心動圖（RT-3DE）等其他超聲技術，互為取長補短，可為臨床疾病提供全方位的診斷，提高疾病檢出率和準確率，減少漏診率和誤診率，現對其近年的應用進展及價值作一綜述。

1 對比劑

根據超聲檢查的目的，可將UCA分為右心UCA與左心UCA。

1.1 右心UCA 右心聲學造影（right ventricle opacification,RVO）主要利用大氣泡不能經過肺循環而無法引起左心顯影的原理，將0.9%氯化鈉溶液與游離空氣振蕩后使用彈丸式靜脈注射至右心系統，用于診斷或排除有無肺內或心內右向左分流，如卵圓孔未閉、肺動靜脈瘺、永存左位上腔靜脈、術后殘余分流等。

1.2 左心UCA 目前臨床使用的左心聲學對比劑主要為第三代新型微泡對比劑，以惰性氣體填充（如全氟化碳），脂質、蛋白質為外殼，直徑與紅細胞相近，故溶解度低，穩定性好，易于經肺循環進入心腔、心肌、冠脈顯影。

1.3 UCA使用方式 UCA通常經肘靜脈持續注射或團注，前一種方法一般用于左室腔造影或心肌造影，具有心室腔顯影均勻及圖像采集的時間窗比較寬等優點，但持續大量注入對比劑可能干擾瓣膜的識別，且保持UCA均勻狀態需要專用的旋轉微量泵，對設備的要求較高。團注法則可使用較少的對比劑，經0.9%氯化鈉溶液緩慢沖洗，較為簡便，該輸注方式UCA起作用時間相對較短，需快速即刻獲取圖像，因此對反應較慢，缺乏經驗的操作者并不適用。兩種方法可根據檢查目的及操作者經驗合理選擇。

2 心臟聲學造影成像模式

2.1 諧波成像 超聲諧波成像主要利用諧波為載體來完成圖像信號的采集，超聲波在介質中傳播時會發生畸變，產生諧波信號。研究發現諧波成分的組織灰度圖像，在空間分辨率和圖像的對比度方面都有很大的改善，其圖像質量甚至超過了線性波所成的灰度圖像。對比劑諧波成像是基于UCA在聲波發射的聲壓變化中產生非線性散射發展而來的。在較低聲壓下，UCA可產生較強的非線性回聲信號，而周圍組織只產生線性基波，通過改變超聲探頭的發射與接收，使用帶通濾波器只提取非線性回聲信號中的二次諧波，抑制周圍組織的基波，從而明顯提高了對比劑的靈敏度。通常采用機械指數（mechanical index，MI）進行測量，低 MI可以用來評估室壁運動（WM）和心肌灌注（MP），并且與高MI的方法相比，UCA的使用量更少。中間MI成像用于左室結構的評估最佳。

2.2 反向脈沖法 反向脈沖二次諧波增強技術使用兩個反向的正弦調制的脈沖信號，初始相位分別為θ和π，接收信號中的奇次諧波相位相反，偶次諧波相位相同，疊加后只保留了偶次諧波，奇次諧波完全抵消，即基波信號完全被去除。反向脈沖法可以大幅度地消除基波，使二次諧波信號幅度增加，提高信噪比，可用于估計MP和實時顯像，檢測室壁厚度，觀察WM狀態。采用低MI時，反向脈沖可實時顯示血流灌注，清楚觀察血管的形態和分布，是一種空間分辨力、時間分辨力、靈敏度和對比度極為優異的檢查方法。反向脈沖技術主要的缺點在于信號疊加是以相位為主要因素，如果信號的采集時間和幅度不同步，疊加基波不能完全消除時則影響圖像的信噪比。

2.3 對比脈沖序列 對比脈沖序列是脈沖相位和幅度調制相結合的多脈沖技術，發射的脈沖中包含3級不同振幅和時相的聲波，通過3個波形相疊加，可完全消除組織基波，得到對比劑非線性基波和非線性諧波，可以使UCA信號的靈敏度提高。當MI＜0.2時，進行左心聲學造影（left ventricular opacification，LVO）能夠提供高空間分辨率的實時心肌血流灌注造影成像。

2.4 間歇式成像 間歇式成像是將觸發顯像與諧波顯像相結合的技術，將超聲脈沖發射間隔時間延長，使大量的UCA填充血管內，當峰壓超過1Mpa，MI＞1.0時，觸發大量的微泡瞬間破裂，產生短暫的非線性散射，增強心肌顯影。觸發方式目前有心電觸發或時間觸發，心電觸發可選擇R波或T波進行，即心室收縮或舒張末期，間隔心動周期數目前并沒有形成統一規定，取決于UCA穩定灌注所需的心動周期數。該成像可以用于毛細血管的顯像，提供血流灌注的重要信息，是目前廣泛應用的檢測心肌聲學造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）技術。時間觸發可設定長觸發間隔使UCA填充充分，但由于是在心動周期任意時間內觸發，對照性差，故不適用于反復定量評估MCE。間歇式成像因其不能連續采集圖像，故不能用于觀察WM。

2.5 超聲造影三維成像 超聲造影三維成像是對RT-3DE成像的進一步完善，三維成像與二維成像相比，同樣存在因圖像質量或回聲失落引起的時間分辨率及空間分辨率問題，甚至更為突出。對比增強的RT-3DE提高了心內膜邊界的顯影，更能全面準確地評價心臟容積、功能和心內異常結構[1]，在結合多巴酚丁胺負荷試驗時，能夠定量心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）和檢測存活心肌，有助于判斷心肌的血流儲備能力。

3 臨床應用

目前心臟聲學造影的臨床應用可分為3個方面：LVO、MCE和RVO。

3.1 LVO

3.1.1 評估左心室容積和左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF） 超聲心動圖計算左室容量評價左心室收縮功能常用的方法有M型超聲心動圖的Teichholz公式法和二維、三維超聲的Simpson法，使用中無論是操作者手動描記還是軟件自動描記，都對心內膜邊界顯示的依賴性高。UCA已被證實可改善心內膜邊界顯示，在左心室容積和LVEF測量上的準確性與心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）具有良好的相關性[2-3]。通常認為的超聲圖像質量不佳為常規超聲心動圖（以下簡稱常規心超）在任何一個心尖切面中有2個及以上連續心肌階段無法清晰顯示，這時應充分考慮改為心臟聲學造影檢查[4-5]。在一項前瞻性研究中，632例連續的患者接受了LVO，圖像無法診斷的比例從11.7%降至0.3%，診斷困難的比例從86.7%降至9.8%，其中93例（14.7%）患者LVEF值較常規超聲增加超過10%[6]。LVEF值測量的可重復性和可比較性對于評估治療效果和在隨訪期間調整臨床決策是必要的。

3.1.2 明確左心室血栓和心內腫瘤 左心室血栓常發生于嚴重心力衰竭、左心室局部運動障礙、室壁瘤形成的患者中[7]。血栓通常出現在心尖部，在常規超聲下易受到近場偽像的影響，對附壁型、較小的血栓則易漏診。在心臟聲學造影中，血栓通常表現為非顯影結構并伴有清晰明顯的血栓邊界，可應用低MI諧波成像或實時超低MI灌注成像進行檢查。雖然UCA可以改善圖像，但與延遲增強心臟磁共振成像（DE-CMR）相比，心臟聲學造影仍有三分之一的血栓被遺漏。DE-CMR是目前診斷左心室血栓的金標準，具有高靈敏度（0.88）和特異度（0.99），但考慮到成本昂貴及技術難度，心臟聲學造影仍然是個良好的檢查手段及篩選工具。血栓形成與心尖平面上觀察到的局部左心室功能障礙明顯相關（P＜0.01）[8]，可以通過室壁節段性運動異常評分對血栓形成進行分層后，篩選出需要進一步行DE-CMR的血栓形成高風險人群。心臟聲學造影還可對心內血栓與腫瘤進行鑒別，血栓表現為心腔內充盈缺損，血栓內無UCA充盈；而腫瘤內可出現不同程度的UCA回聲,觀察心臟腫瘤內部血供情況，還可顯示腫瘤的形態和周邊組織的關系，有助于定性診斷心臟腫瘤的良惡性。

3.1.3 診斷心尖肥厚型心肌病（apical hypertrophic cardiomyopathy，AHCM）和左心室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction，LVNC） 由于心尖近場偽影等原因導致心尖顯示不清時，常規超聲心動圖可能漏診AHCM和LVNC。2014年美國超聲心動圖協會指南建議AHCM的診斷不確切或疑診時可用UCA予以確診。在UCA灌注下，左心室內膜邊界增強，肥厚的心尖部填充量相對減少，典型的AHCM聲學造影表現為鏟樣改變（spade-like）。LVO還可準確測量左心室壁厚度及左心室功能，有利于疾病嚴重程度及臨床決策的判斷。通常左心室短軸乳頭肌切面以下最大室壁厚度≥15mm，且與左心室二尖瓣水平室壁比值＞1.3有利于AHCM診斷。

LVNC是一種罕見的先天性心臟病，常導致心力衰竭、心律失常、血栓栓塞事件和死亡，常規心檢查圖像與肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）相似，表現為室壁增厚且運動減弱，故容易誤診。LVNC由較薄的致密化心外膜下心肌和較厚的非致密化心內膜下心肌組成，當LVNC懷疑，特別是當常規心超聲窗欠佳不能清晰顯示非致密化心肌的小梁及隱窩時，UCA可填充小梁間隱窩，提高診斷率[9]。通常采用MI 0.3～0.5諧波成像，有助于肌小梁間隱窩顯影。2014美國超聲心動圖學會指南推薦：在UCA用于LVNC檢查時，當非致密化心肌厚度與致密化心肌厚度比值＞2時，可有助于該病的診斷。另外在HCM的聲學造影中發現部分患者心尖表現出小梁的粗大增多及被UCA填充的隱窩這一典型的LVNC圖像特征，但非致密化心肌厚度與致密化心肌厚度比值＜2，目前認為HCM和LVNC可重疊發生在同一例患者身上[10]。

3.1.4 鑒別左心室室壁瘤和假性室壁瘤 左心室室壁瘤是心肌梗死常見并發癥，表現為局部室壁變薄、心尖部膨出及室壁無運動或矛盾運動。常規超聲心動圖對心尖部結構異常不能完全顯影時，容易導致心尖室壁瘤漏診。LVO可使UCA充填于整個左心室心腔，左心室室壁顯示完整清晰，室壁瘤的主要特征為局部室壁變薄，呈瘤樣膨出，在收縮期呈反向運動或運動明顯減弱，并可發現相關異常如心尖血栓等。最近研究表明，在101例冠心病患者中，LVO對室壁瘤的檢出率明顯優于常規心超（11.9%vs 42.6%，P＜0.05），室壁瘤基底部測量寬度明顯小于常規心超（P＜0.05），在常規心超中未見伴血栓形成，而LVO的血栓檢測率為16.6%[11]。另外，MCE可以識別局部運動異常或無收縮功能心肌節段，幫助臨床醫生進一步判斷瘤壁內存活心肌數量，對于顯影差或未顯影的室壁瘤應及早手術治療。

心臟聲學造影還可區分真性室壁瘤及假性室壁瘤，假性室壁瘤基底段部縮窄，呈瓶頸樣，收縮期可見瘤體內對比劑充盈增強。心臟憩室可發生于心臟的各個腔室，其中以左心房憩室最為罕見，LVO能發現心腔和憩室之間較小的交通口，其收縮期通常不伴有WM異常，從而對心臟憩室進行確診并與室壁瘤鑒別。

3.2 MCE 由于注入血液循環的UCA路徑與紅細胞路徑相同，因此MCE能夠評估MP。MCE具有穩定的時間和空間分辨率，不僅可以提供完整的冠狀動脈血管系統功能評估，還能結合靜息和SE檢查，同時分析WM和MP，增加了心肌缺血檢測的靈敏度和特異度。MCE有高功率和低功率兩種成像模式，高功率成像使用高MI（0.8～1.0），最常見的是能量多普勒超諧波技術，可間歇產生圖像（即每1、2、3個或多達6個心動周期的圖像幀），該技術對UCA的檢測非常靈敏，但不能同時評估WM。低功率成像使用具有低MI的功率調制技術（如脈沖反轉、對比脈沖序列等），該成像模式允許連續（即實時）成像，MP同時實現LVO和WM分析，其缺點是檢測心肌內UCA的靈敏度較低。在臨床實踐中，有時將兩種技術相結合：首先進行低MI成像，以更好地顯示左心室內膜邊界評估左心室容積、LVEF、WM異常，還可以進行MP的初步評估，隨后進行幾幀高MI破壞心肌內的UCA，再將UCA補充到心肌中，定性或定量地評估再填充的UCA密度來反應MP水平。

3.2.1 檢測冠狀動脈疾病及冠心病 研究表明，在檢測冠脈狹窄≥70%和≥50%的冠狀動脈疾病中，與單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）相比，MCE對病變血管灌注的評估均具有更高的靈敏度（冠脈狹窄≥70%時0.752 vs 0.491；冠脈狹窄≥50%時0.725 vs 0.427；P＜0.01），但冠脈狹窄≥70%時特異度較低（分別為0.524和0.806；P＜0.01）[12]。冠狀動脈造影大多數只能顯示血管直徑＞100nm的血管病變程度，而MCE能顯示直徑在4μm以下的心肌微血管灌注狀態。UCA灌注峰值密度（PI）可用于評估MBF，MCE將灰階或彩色血流信號強度的變化作為指標劑，利用聲學密度定量（AD）分析軟件根據時間-強度曲線，計算AUC定量分析組織血流灌注狀態和血流量。另外在與SE一起使用時，MCE能夠增強WM異常的靈敏度。MCE對心肌微循環損傷和WM異常的定性、定量評價具有較高的靈敏度，對于臨床診斷冠心病具有較好的應用價值。

3.2.2 評估微循環 靜脈注射UCA進行冠狀動脈毛細血管水平的灌注可以檢測無復流的現象及評價側支循環。大量的臨床研究已經探討了微循環與急性心肌梗死后心肌存活率之間的相關性，MBF是預測心肌活力的最佳因素[13]，存活心肌的鑒定不僅對于危險分層和患者預后很重要，而且對于是否進行血運重建或繼續進行藥物治療的整體評估更為重要。目前應用MCE預測存活心肌的整體靈敏度和特異度分別為0.85和0.70[14]。X綜合征為典型的勞力性心絞痛，平板運動試驗有ST段壓低等心肌缺血的證據，但在冠狀動脈造影時無異常且不伴冠狀動脈痙攣。目前有兩種重要的發病機制：內皮功能障礙和冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）減少。定量MCE可用于發現X綜合征患者微血管功能障礙的部位。肖楊杰等[15]利用MCE證實，與健康志愿者相比，X綜合征患者組MBF降低，差異有統計學意義（t＝3.69，P＜0.05）。而 Rinkevich 等[16]在小樣本 X 綜合征女性中進行靜息和雙嘧達莫誘導充血的MCE檢查，并與健康女性進行比較，發現在休息狀態下患者的心肌血流速度較高，且雙嘧達莫誘導的充血期間增加UCA的速度明顯較低，心肌血流儲備顯著降低（1.48±0.62 vs 2.78±0.94，P＜0.01）。以上研究顯示心肌需氧量增加，血管擴張儲備能力下降，微循環障礙是冠狀動脈調節異常的重要特征，也可能是女性勞力性心絞痛和平板運動試驗陽性的重要原因之一。

3.2.3 提供心血管疾病的預測價值 在718例多中心隊列研究中證明，在預測冠狀動脈疾病不良預后上，WM結合CFR或WM結合MP比單純應用WM具有更好的靈敏度和特異度[17]。

3.2.4 降低左心室功能及結構異常評價的復雜性 UCA對心內膜邊界顯影的增強能夠使RT-3DE半自動心內膜描記更加精確，從而提高對左心室容積的測量。Saloux E等[18]對常規超聲圖像欠佳的患者進行二維超聲心動圖、RT-3DE、實時三維造影超聲心動圖（CERT3DE）及CMR檢查，發現CE-RT3DE與CMR一致性（左心室舒張末期容積、收縮末期容積和LVEF相關系數分別為0.67,0.93和0.99）和可重復性最為接近。

邱林立等[19]在小樣本心肌致密化不全患者中進行CE-RT3DE與RT-3DE比較，同樣證實了CE-RT3DE可增加左心室節段心內膜邊界顯示比例（82%vs 55%），且CE-RT3DE所測左心室舒張末期容積和收縮末期容積均明顯增加；CE-RT3DE所測量左心室容積和功能參數在觀察者內及觀察者間一致性均顯著提高。

3.2.5 與SE的聯合使用 研究表明冠狀動脈疾病中MP缺損常先于WM異常出現，MP缺損對冠狀動脈造影狹窄（定義為≥1個主要冠狀動脈中＞50%的管腔直徑狹窄）的預測也優于負荷超聲下的WM異常，并與急性心肌梗死及心源性猝死的預后相關。在確診及疑似冠狀動脈疾病患者中，進行多巴酚丁胺負荷超聲心動圖（dobutamine stress echocardiography，DSE）聯合 MCE 檢查的安全性研究，證實DSE期間進行低MI的MP成像，有利于提高對WM的觀察，同時并不增加不良反應發生率[20]。在急性心肌梗死及心源性猝死事件的預測中，MP異常具有更好的獨立預測價值，同時能夠提高WM異常和LVEF＜50%的預測價值[21]。3.3RVO

3.3.1 診斷先天性心臟病 心臟左向右分流時使用彩色多普勒超聲檢查往往具有直觀的分流表現，診斷靈敏度高。但右向左分流的先天心臟病因分流水平位置不同，彩色多普勒檢查下顯示的分流不清晰，定位難度較大，應用RVO檢查能夠準確地顯示分流現象，同時進行嚴重程度分析，如卵圓孔未閉、肺動靜脈瘺、永存左位上腔靜脈、術后殘余分流等，尤其在復雜血管畸形時，對比劑顯示的先后順序，能夠從血流動力學上給出鑒別診斷依據。

3.3.2 診斷右心腔占位 RVO同LVO一樣能夠利用UCA鑒別房室內占位性病變，尤其是血栓和腫瘤。

3.3.3 查找低氧血癥原因 RVO有助于臨床上原因不明的低氧血癥和紫紺患者明確病因。RVO經周圍靜脈注射UCA，右心系統顯影后進入肺動脈，通過肺內的動靜脈交通支或異常擴張的血管到達肺靜脈，而后進入左心房出現遲發的顯影，提示可能存在肺動靜脈瘺或肝肺綜合征。發紺常常是肝肺綜合征唯一可靠的臨床表現，確診需要肺內血管擴張的證據，RVO是診斷肺血管擴張首選的非侵襲性檢查手段[22]。

4 小結

心臟聲學造影目前因UCA價格昂貴，限制了其臨床應用，但其具有無創性、便攜性、實時顯像、可重復性強等特點，在綜合評價心臟結構、左心室功能、MP和冠脈血流儲備上具有良好的應用前景，可盡早指導臨床醫生在冠脈缺血不同時期作出臨床決策及預后評估。隨著新型UCA研制的進展和市場的完善，以及定量診斷方法、三維超聲技術、自動邊界檢測技術不斷進步，心臟聲學造影在疾病診斷和治療中的的價值將進一步體現。