妊娠期糖尿病的診斷和管理綜述

卓蘇銨，寧豐 綜述；勞誠毅 審校

（廣西壯族自治區(qū)南寧市婦幼保健院 1.內(nèi)科；2.婦產(chǎn)科；3.麻醉科，廣西 南寧 530011）

妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿病（pregestational diabetes mellitus,PGDM）和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM），其中，PGDM是許多不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素，其關(guān)系已非常明確[1]。GDM是指原本并沒有糖尿病的婦女，于懷孕期間發(fā)生葡萄糖耐受性異常的現(xiàn)象，可能由多種病因引起，以慢性高血糖為主要臨床特征。可能引起胎兒先天性畸形、羊水過多、新生兒血糖過低及呼吸窘迫癥候群、早產(chǎn)、死胎、孕婦泌尿道感染、頭痛等不良后果，不但影響胎兒正常發(fā)育及分娩，同時也嚴(yán)重危害母親健康。然而，國內(nèi)外對GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的爭議持續(xù)不斷，直接影響著對患者的后續(xù)管理與處置，側(cè)面也反映了GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)確立的重要性。

1 GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展變更情況

1964年O'Sullivan和Mahan首次提出GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即100 g口服葡萄糖耐量試驗。具體方法為：空腹服糖100 g后1 h、2 h、3 h測量血糖值，其界值分別為90 mg/dl、165 mg/dl、145 mg/dl和125 mg/dl，≥2個界點即可確診GDM[2]。

1973年O'Sullivan等提出50 g糖耐量試驗，即“兩步法”。具體方法為：空腹服糖50 g，1 h后測量血糖，若達(dá)到7.2 mmol/L或者以上，則再行100 g糖耐量試驗，后將糖負(fù)荷后1 h血糖界點改為7.8 mmol/L[3]。1979年，美國國家糖尿病數(shù)據(jù)組（National Diabetes Data Group,NDDG）對其進(jìn)行了修改，以空腹血糖界值為5.8 mmol/L，糖負(fù)荷后1 h、2 h、3 h血糖界值分別為10.6 mmol/ L、9.2 mmol/ L和8.1 mmol/L，≥2個界點即可確診GDM。1982年在C arpenter的推動下，將空腹、糖負(fù)荷后1 h、2 h、3 h血糖界值分別改為5.3 mmol/ L、10.0 mmol/L、8.6 mmol/L和 7.8 mmol/ L[4]。1998年美國糖尿病學(xué)會（American Diabetes Association,ADA）又在此基礎(chǔ)上將糖負(fù)荷量改為75 g，并不再測量糖負(fù)荷3 h后血糖[5]。1999年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）在多次討論基礎(chǔ)上將空腹血糖≥7.0 mmol/L或2 h血糖≥11.1 mmol/L做為GDM確診界點[6]。

由于上述標(biāo)準(zhǔn)或是基于孕婦自身發(fā)展成為2 型糖尿病的風(fēng)險，或是直接由非孕期標(biāo)準(zhǔn)演化，沒有對妊娠結(jié)局做出必要考慮，所以其直接應(yīng)用于孕期也有所不妥。2008年，由國際糖尿病與妊娠研究組（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group,IADPSG）主導(dǎo)，多國參與進(jìn)行了高血糖與妊娠不良結(jié)局的研究，結(jié)果表明，妊娠不良結(jié)局與妊娠24～32周進(jìn)行75 g糖耐量試驗得出的血糖值高低有關(guān)，血糖值越高，妊娠不良結(jié)局幾率越大[7]。以此為基礎(chǔ)，IADPSG在2010年提出了新的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，即“一步法”，具體方法為：進(jìn)行75 g糖耐量試驗，空腹、糖負(fù)荷后1 h及2 h測量血糖值，其界值分別為5.1 mmol/ L、10.0 mmol/L和8.5 mmol/L，3項中無論任何一項達(dá)到或超過相應(yīng)界值，即確診為GDM[8]，“一步法”的應(yīng)用直接導(dǎo)致了患者數(shù)量急劇增加。2013年WHO發(fā)布了新的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，區(qū)分了GDM與孕前糖尿病，具體為：進(jìn)行75 g糖耐量試驗，空腹血糖5.1～6.9 mmol/ L、糖負(fù)荷1 h后血糖≥10.0 mmol/L、糖負(fù)荷2 h后血糖8.5～1.0 mmol/ L，3項中任意一項達(dá)到或超出，即確診為GDM；75 g糖耐量試驗，空腹血糖≥7.0 mmol/L、糖負(fù)荷2 h后血糖或隨機血糖≥11.1 mmol/L，任意一項達(dá)到則診斷為孕前糖尿病[9]。2014年ADA更新的糖尿病診治指南中將“一步法”和“兩步法”均做為GDM的診斷方法。2015年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）建議用“一步法”對所有孕婦進(jìn)行篩查，診斷時采用“兩步法”或WHO標(biāo)準(zhǔn)。

我國對GDM及其診療規(guī)范的研究起步較晚，2007年中華醫(yī)學(xué)會制定了《妊娠合并糖尿病臨床診斷與治療推薦指南（草案）》，建議對所有24～28周的孕婦進(jìn)行50 g糖篩試驗，糖負(fù)荷1 h測量血糖，如≥7.8 mmol/L，則進(jìn)行75 g或100 g糖耐量試驗，空腹、糖負(fù)荷1 h、2 h、3 h分別測量血糖，界值分別為5.8 mmol/L、10.6 mmol/L、9.2 mmol/L和8.1 mmol/L。診斷標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)兩次空腹血糖達(dá)到或超過5.8 mmol/L；糖耐量試驗有兩項達(dá)到上述界值或以上；空腹血糖達(dá)到或超過5.8 mmol/L且50 g糖篩試驗1 h血糖達(dá)到11.1 mmol/L或以上；其中任意一項符合即確診為GDM[10]。2011年衛(wèi)生部發(fā)布的衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、2013版臨床決策支持（Clinical Decision Support,CDS）指南以及2014年中華醫(yī)學(xué)會修訂的《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》均以IADPSG診斷標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，該標(biāo)準(zhǔn)一直沿用至今。具體診斷步驟為：妊娠前已確診糖尿病的患者直接確診為GDM，對其他妊娠前尚未被診斷為糖尿病的孕婦，在妊娠24～28周或在28周后首次就診時行75 g糖耐量試驗，測量空腹、服糖后1 h、2 h血糖，其界值定為5.1 mmol/L、10.0 mmol/L和8.5 mmol/L，任意一項達(dá)到或超過即確診為GDM。同時建議對于伴有GDM高危因素孕婦或醫(yī)療資源缺乏地區(qū)的孕婦，妊娠24～28周測量空腹血糖，若低于4.4 mmol/L，則暫時排除；若在4.4 mmol/L至5.1 mmol/L之間，則行75 g糖耐量試驗；若在5.1 mmol/L或以上，則直接確診為GDM[11]。

2 易發(fā)群體及妊娠糖尿病患者血糖控制目標(biāo)

每位孕婦都不能直接排除GDM的可能，但一些人群發(fā)生率明顯偏高，主要包括：孕前無糖耐量降低或臨床三多一少癥狀者、曾有妊娠期糖尿病史者（再次懷孕時約有30%～50%的幾率出現(xiàn)GDM）、曾因其他原因引起過高血糖或糖耐量異常者、妊娠期篩查發(fā)現(xiàn)糖耐量異常或出現(xiàn)臨床癥狀者、年齡超過30歲的高齡孕婦、妊娠前肥胖的孕婦、妊娠后盲目補充營養(yǎng)、進(jìn)食過多、活動過少，導(dǎo)致體重增加太多的孕婦、直系親屬中有糖尿病或妊娠糖尿病病例的孕婦及生育過巨大胎兒的孕婦等[12]。

隨著妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷變遷及其與不良妊娠結(jié)局研究的深入，妊娠糖尿病患者血糖控制目標(biāo)也在不斷修改。2004年CDS發(fā)布的指南是國內(nèi)首次提出明確的妊娠糖尿病患者血糖控制目標(biāo)，建議將孕期空腹血糖控制在3.9～5.6 mmol/ L，餐后2 h血糖控制在5.0～7.8 mmol/L；2007年又將餐后2 h血糖控制目標(biāo)變更為4.4～6.7 mmol/L，同時增加了糖化血紅蛋白控制目標(biāo)（≤6.0%）；2010年新增了餐后1 h血糖控制目標(biāo)（≤7.8%）；2013年將糖化血紅蛋白控制目標(biāo)變更為＜5.5%，同時要求夜間血糖≥3.3%。該標(biāo)準(zhǔn)在國內(nèi)一直沿用至今。

3 飲食控制及運動管理

大多數(shù)GDM患者可通過限制飲食及合理運動得到良好控制。研究表明，妊娠糖尿病可導(dǎo)致新生兒巨大兒發(fā)生率上升，但過度限制飲食又可導(dǎo)致胎兒營養(yǎng)不良，影響發(fā)育，出生時體重偏輕。研究還表明，胎兒出生體重過高或偏輕都能導(dǎo)致其成年后患2型糖尿病的風(fēng)險增加[13]。因此，妊娠期血糖控制應(yīng)既不能營養(yǎng)過剩導(dǎo)致血糖升高，又不能營養(yǎng)不良以保證孕婦及胎兒需要。因此GDM患者需要合理控制飲食總能量，建議攝入能量在 30～38 kcal/（kg·d）為宜，孕期體重增加10～12 kg為宜，堅持少量多餐，定時、定量、定餐，每日保證3餐，注射胰島素者4～6餐，在兩餐之間可加餐番茄、青瓜、黃瓜、獼猴桃等瓜果，少吃或不吃含有單糖的食物、飲料以及孕婦奶粉，每日攝入約80～100 g蛋白質(zhì)，其中1/3以上應(yīng)為優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)（蛋、牛奶、紅肉類、魚類等），飽和脂肪酸（如脂肪）每日攝入量應(yīng)不高于總熱量的30%，既能保證孕婦及胎兒營養(yǎng)充足，又不至于增加胰腺負(fù)擔(dān)，以利于血糖控制。有條件的家庭可選擇專職營養(yǎng)師介入GDM管理。運動應(yīng)選擇舒緩且有節(jié)奏的運動，如散步、打太極拳等，運動量以剛出汗為宜。有研究證實，適當(dāng)運動不僅可提高抵抗力，且可使機體對胰島素的敏感性增強，同時可促進(jìn)葡萄糖的分解利用。飲食及運動控制不良的GDM患者應(yīng)合理使用胰島素或口服降糖藥物進(jìn)行治療。特別是在正常妊娠過程中，為了避免過度和不適當(dāng)?shù)母辜∈湛s活動，建議每天至少30 min的中度運動[14]。

4 口服降糖藥物管理

GDM新診斷標(biāo)準(zhǔn)的實施使GDM的檢出率大幅度增加，在不便使用胰島素進(jìn)行治療時可選擇口服降糖藥物對血糖進(jìn)行控制。目前，美國、加拿大等一些國家已批準(zhǔn)二甲雙胍及格列苯脲兩種藥物用于GDM的血糖管理，其中國際上對二甲雙胍的安全性研究相對較多，到目前為止，研究證實其對子代安全，且無研究表明孕婦口服二甲雙胍對胎兒有害，但有研究證實，兩者均可引發(fā)孕婦低血糖，且二甲雙胍被孕婦吸收后可通過胎盤屏障[15]。格列苯脲長期臨床安全性證據(jù)相對不足。

截至目前，對于GDM的治療，國家食品藥品監(jiān)督管理總局還未批準(zhǔn)任何口服降糖藥物。由于我國醫(yī)療資源分布不均、胰島素價格較高、使用方法復(fù)雜等因素的綜合作用，導(dǎo)致部分地區(qū)，尤其在廣大農(nóng)村，GDM控制率較低，妊娠不良結(jié)局發(fā)生率較高，安全有效且價格便宜的口服降糖藥物對這類地區(qū)GDM的控制將起到積極的推動作用。部分孕婦胰島素用量較大或自身對胰島素依從性較差，因此，經(jīng)患者知情同意，可將二甲雙胍作為胰島素替代藥物。

5 胰島素管理

GDM患者在飲食及運動控制失敗或已經(jīng)出現(xiàn)胎兒過大時應(yīng)行胰島素治療。目前胰島素種類較多，大致有6類，包括短效胰島素（如諾和靈R、優(yōu)泌林R、萬邦林R等）、中效胰島素（如甘舒霖N、諾和靈N、優(yōu)泌林N等）、長效胰島素（如魚精蛋白鋅胰島素）、預(yù)混胰島素（短效胰島素和中效胰島素按不用比例預(yù)混后使用）、超短效胰島素（如諾和銳、優(yōu)泌樂、速秀霖等）、超長效人胰島素類似物（如來得時、長秀霖、Detemir等），其中短效胰島素和超短效胰島素常用于GDM患者[16]，可有效控制血糖，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。GDM經(jīng)及時治療仍不能有效地控制其進(jìn)展時應(yīng)考慮終止妊娠。

隨著人們物質(zhì)生活水平的提高，GDM發(fā)生率不斷上升，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)的普及也使其檢出率達(dá)到歷史高位。GDM危害巨大，患者易并發(fā)泌尿道感染、霉菌性陰道炎和外陰炎，發(fā)展成為2型糖尿病的概率也會增大，新生兒巨大兒、先天性畸形、窘迫綜合征、低血鈣、低血糖、高膽紅素血癥和紅細(xì)胞增多癥的發(fā)生率也會增高。有報道顯示，胰島率應(yīng)用以前，糖尿病孕婦死亡率約為30%，圍生兒死亡率約為50%。通過合理飲食及運動控制，多數(shù)GDM患者血糖可以得到良好控制，飲食及運動控制效果不理想的可行胰島素控制。對所有孕婦進(jìn)行糖篩，及時確診，患者合理飲食、運動并積極配合用藥治療可最大限度降低GDM帶來的不良影響。

6 產(chǎn)后隨訪

產(chǎn)后隨訪有助于幫助患者體質(zhì)量回降、母乳喂養(yǎng)、預(yù)防感染以及GDM患者遠(yuǎn)期發(fā)生2型糖尿病及代謝綜合征，同時預(yù)防并及早干預(yù)妊娠高血糖患者子代遠(yuǎn)期肥胖、2型糖尿病及代謝綜合征的發(fā)生[17]。建議計劃妊娠前行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT檢測）或至少妊娠早期行OGTT檢測，血糖水平正常者24～28周仍需再行OGTT檢測，此外建議有條件者每3年進(jìn)行隨訪[18-19]。

綜上所述，糖尿病可對母兒帶來近、遠(yuǎn)期一系列的不良影響。因此，妊娠合并糖尿病的治療與管理需引起重視并貫穿全程-妊娠前計劃與準(zhǔn)備、妊娠期治療與監(jiān)測及GDM患者產(chǎn)后隨訪。在全程的管理中進(jìn)行飲食管理和運動干預(yù)，并密切監(jiān)測血糖水平和母兒健康狀況[20]。隨著研究的不斷深入，會出現(xiàn)更理想的GDM治療方案，以確保母嬰安全，改善母嬰預(yù)后。