救必應化學成分及其心血管藥理作用研究進展

臧利超 肖翔宇 周云凱 張婷（通訊作者）

（浙江中醫藥大學醫學技術學院 浙江 杭州 310053）

心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是指原發或主要累及心臟和血管的疾病，為冠心病、高血壓、腦血管的總稱[1]。心血管疾病治療以西醫藥物、外科搭橋和介入治療為主，存在耐藥、藥物不良反應及手術風險等問題[2]。救必應（Ilex rotunda Thunb），別稱冬青仔、過山風、白銀樹皮，是冬青科冬青屬植物鐵冬青的樹皮，干燥后可入藥，主產于浙江、廣西、廣東等地，最早被收錄于《嶺南采藥錄》，是《中華人民共和國藥典》2010年版的新增藥材[2]。廣西少數民族將單味中藥救必應用于冠心病治療，療效顯著且副作用低[2]。現代研究也證實救必應在心血管方面具有較強的藥理作用，現將其化學成分、藥理作用及其機制進行綜述。

1.救必應的化學成分

救必應的化學成分復雜，王圓[3]等通過高效液相色譜法分離并鑒定了救必應藥材及精制品中3種活性成分紫丁香苷、長梗冬青苷及救必應酸的含量。現代研究[4-8]進一步發現其主要成分可分為萜類（terpene）、酚類（phenol）、黃酮類（flavonoid）、皂苷類（saponin）和甾類（steroid）。救必應中三萜類和芳香族類化合物分別以具棲冬青苷（pedunculoside）和紫丁香苷（syringing）為代表[5-6]；木脂素類成分主要是丁香脂素4-0-β-D-吡喃葡萄（syringaresinol-4'-O-β-D-glucopyranosid）[7]；其余成分還包括糖苷、丁香樹脂醇、甾體成分等[4，8]。

2.救必應的心血管藥理作用

2.1 抗心律失常

救必應醇提物及水提物均能使心律失常大鼠心臟心律減慢并恢復正常[2，4]。必應正丁醇提取物也能顯著緩解和減少氯仿誘發的小鼠心室纖顫和氯化鋇所致的大鼠室性心律失常[2，9]。

2.2 抗心肌缺血

劉建璇等[10]將不同濃度的具棲冬青苷（救必應醇提取物總皂苷的主要成分）作用于心肌缺血大鼠模型，發現30mg/kg具棲冬青苷能降低心肌缺血大鼠心電圖J點及T波最大變化值，具有抗心肌缺血活性。此外，救必應中甾體皂苷、三萜皂苷及黃酮甙等化學成分均已被證實具有廣泛的抗心肌缺血的作用[11]。

2.3 減慢心率和抗高血壓

董艷芬等[12]通過檢測救必應不同提取部位對大鼠血壓的影響情況，發現救必應乙醇提取物、水提取物、正丁醇提取物均可快速降低正常大鼠血壓，以舒張壓下降最為明顯，以乙醇提取物的降壓維持時間最長。梁燕玲等[13]同樣證實救必應的乙醇提取物對慢性應激性高血壓大鼠具有降低血壓和減慢心率的作用。

3.救必應心血管藥理的主要作用機制

3.1 抑制細胞凋亡

細胞凋亡在生理和病理情況下均可發生，心肌細胞存活數量直接影響心肌細胞的功能。Lee DH[14]等發現救必應中圓形萜烯（Rotundarpene，4-caffeoyl-3-methyl-but-2-ene-1，4-diol）可以抑制凋亡蛋白caspase 8和tBid活化，減少線粒體介導的細胞凋亡。Rotundarpene還可下調bcl-2、bcl-xl、bax、survivin和caspase 8等凋亡相關蛋白表達，減少膽固醇氧化產物造成的細胞凋亡[15]。

3.2 抗炎和抗氧化

氧化應激（Oxidative stress）是引發心血管內皮功能紊亂的主要作用機制。心肌缺血時會產生大量活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）是加重心肌缺血再灌注損傷的重要因素[16]。救必應具有抗炎和抗氧化作用，Rotundarpene可抑制ROS生成，抑制Akt/mTOR/NF-κB通路或JNK/p38-MAPK通路，減少炎性介質[17]。

4.小結與展望

綜上所述，炎癥、活性氧類物質、心肌細胞凋亡等病理變化均會導致心臟結構和功能的改變，進而誘發心律失常、高血壓、冠心病等疾病。冬青科冬青屬植物救必應為南方地區民間慣用草藥，其樹皮含有三萜類、黃酮類、酚類、鞣質類等多種化學成分，具有抑菌抗炎、清熱解毒、消腫止痛、涼血止血等功效。救必應有較明顯的心血管藥理作用，可以恢復正常心律、緩解心肌缺血、降低血壓，其水提液能增加離體豚鼠心臟冠脈流量，作用與丹參注射液相當[2]。救必應醇提取物對大鼠有降壓作用，可以抗心律失常、保護缺血缺氧的心肌，對治療高血壓癥和冠心病有積極意義。其作用機制可能與抑制心肌細胞凋亡、減少ROS形成等有關。心肌缺血時ROS過量產生，引起線粒體能量生成障礙誘發細胞凋亡，減少氧化應激引起的心肌細胞丟失，抑制心肌細胞凋亡，對于心血管疾病的防治具有重要的意義。但是救必應及其化學成分具體是通過哪些基因、受體或通路發揮作用目前仍不清楚，其機制有待繼續探索，這將為救必應在臨床上的進一步應用和心血管疾病新的治療方法提供依據。