卵子獨特表觀遺傳狀態機制獲揭示

中科院生物物理研究所朱冰課題組發現了卵細胞基因組DNA甲基化水平正常建立的首個保障因子Stella。相關論文刊登于《自然》。

雌性哺乳動物的一生中只能提供有限數目的卵子。卵子的DNA甲基化水平很低，只有精子和絕大部分終末分化的體細胞的DNA甲基化水平的一半左右。然而，人們對卵子的這種獨特的DNA甲基化狀態是怎樣形成的、受哪些因子調控，又有怎樣的生物學意義卻并不清楚。

研究人員曾從小鼠卵細胞的cDNA文庫中篩選鑒定到一個新型的DNA甲基化調控基因Stella。此次，研究人員探索了Stella在卵母細胞成熟過程中的功能，發現Stella通過一個主動的出核轉運過程，能防止UHRF1在卵母細胞核內累積。Stella敲除雌鼠的卵母細胞出現了異常的UHRF1核內累積、過度的DNA甲基化，并使成熟的卵子基因組甲基化水平翻倍，達到了與精子DNA甲基化相仿的水平。該研究則發現了保障卵子這一獨特的甲基化狀態的首個調控因子。

此外，該研究發現Stella缺失導致的異常高甲基化主要發生在沉默的基因組區域，嚴重影響了成熟卵子的質量和受精后二細胞期胚胎的母源基因組激活。因此，母源基因組特有的甲基化譜對于發育至關重要，同時揭示了卵子這一獨特的基因組低甲基化狀態的生物學意義。

該研究發現，在Stella缺失的卵細胞中發生的異常甲基化是由DNMT1負責催化的。這一發現改寫了教科書對DNA甲基化酶的分類。更重要的是，它對DNMT1在體內多種已退出細胞周期的細胞類型（例如卵母細胞和神經元）中的高表達提供了功能解釋的線索，對DNMT負責的DNA甲基化在衰老過程中的意義有著重要的啟示。