仿制藥一致性評價及其評價過程的質量管理

王曉龍 吳爽 胡瑾

（杭州中美華東制藥江東有限公司 浙江 杭州 310000）

1.我國仿制藥研制現狀

我國仿制藥行業飛速發展，然而仿制藥與原研藥在質量和療效上的差異不容忽視，如二甲雙胍制劑，在抽檢過程中發現一些仿制品體外溶出度與原研藥相差較多；在臨床實踐過程中，存在仿制藥與原研藥療效上的差異，甚至同一企業不同批次之間也存在療效差異。這些差異的產生，與我國仿制藥技術水平、藥品申報審批過程中存在的技術缺陷相關。中國本土企業生產的藥品中，仿制藥占比97%。以固體口服劑為例，有298種在產，國家批準文號已超20000個，包括600多種不同規格，藥品生產線涉及上千家生產企業。然而，由于各企業在制藥原材料、制藥人員以及工藝流程等方面均存在較大差異，使得生產出來的仿制藥品與原研藥之間存在較大差異。

2.仿制藥一致性評價研究的特點

仿制藥生產企業需要以原研藥作為對照，為達到與原研藥相近的藥效，全面深入地開展比對研究，主要包括以下兩個方面：一方面，比較仿制藥與原研藥的藥學效果，可以從處方、質量標準、晶型、粒度和雜質、溶出曲線等主要藥學指標比較研究；另一方面，比較仿制藥與原研藥的生物效果，可以從通過臨床生物等效試驗證明體內生物利用度一致，最終實現用藥治療等效。從研究內容方面看，仿制藥一致性評價過程近似于仿制藥的研發，因此，也具有仿制藥研發項目所具有的創新性優點以及不確定性和潛在的危險性等缺點。同時，受國家仿制藥相關的政策法規的要求，仿制藥一致性評價研究具有強制性和時限性[1]。

3.一致性評價研究存在的主要問題

目前，我國仿制藥一致性評價研究中主要存在以下幾個問題：第一，仿制藥的研發不規范，尚未形成明確的質量標準，國家尚未出臺仿制藥藥品研發控制的法律文件，此外，缺乏仿制藥藥品質量的核查機制；第二，仿制藥研發實驗的流程設計存在問題，如藥品研究方案不具體，很多科研人員進行大量無意義的反復實驗，記錄無價值的實驗筆記，浪費人力、物力和財力；第三，仿制藥研發實驗數據可能不可靠，實驗人員記錄的報告不完整，導致藥品實驗結果不正確，參考價值不大，一旦出錯，難以追溯原因；第四，藥品研發的質量和進度難以平衡，在實際生產和應用的過程中，往往會重視藥品質量而忽視研發進度，或者過于注重研發進度而忽視藥品質量，導致仿制藥質量審查時出現很多質量問題。生產過程作為制藥流水線的第一步，直接決定了藥品質量的好壞。為了提高仿制藥品的質量，對于藥品生產企業而言，首先應當嚴格要求自己，按照國家《藥品生產質量管理規范》的相關規定，控制制藥過程的每一步，杜絕后續藥檢的不合格現象；其次，加強工作人員隊伍建設，提高隊伍專業素質，企業上下都應將藥品的質量放在首位，以保證廣大人民群眾的用藥安全[2]。

4.一致性評價研究質量管理改進建議

4.1 質量一致性應以GMP為基礎

GMP標準，指的是藥品生產質量管理規范，是國家相關部門為了保證藥品的質量而專門制定的，旨在最大程度地降低藥品生產過程中的不合格風險。藥品質量的一致性評價都應以GMP作為基礎，對于仿制藥產品的生產而言，應當滿足以下幾個方面：第一，所有藥品的研制都應滿足國際GMP的質量標準和要求，切不可違規生產；第二，注重仿制藥與原研藥的藥學效果和生物效果的一致性，確保仿制藥藥品本身不存在質量問題，影響藥品療效[3]；第四，仿制藥應當與原研藥具有相同的安全性，一切藥品的生產都應當以病患的健康為大前提；第五，藥品都應當配備準確的說明書，方便地指導病患安全用藥。此即仿制藥與原研藥的“五層一致性要素”，是國際上公認的仿制藥一致性要素。同時，某些發達國家對藥品的生產有更為具體的要求，即藥品的研究試驗、生物等效性試驗都盡量在大生產模擬條件下進行。因此，在仿制藥的研發過程種，首先要保證藥品生產條件的安全性，符合國家和行業內部的研發要求。其次，基礎的藥學研究需要保證處方、成分含量及藥效穩定性與原研藥品一致，進而可以考慮大批量地投入臨床研究，最終做到仿制藥與原研藥的生物效果一致。最后，給予病患詳細的用藥說明書，概述研發階段所得到的可靠結論。由于質量具有累積效應，高層級的質量是在滿足初始層級質量要求下實現的。當初始層級要求未達到時，高層級的一致性便無從談起。我國的GMP起步較晚，質量監管理念有待提高。

4.2 將一致性評價納入全面質量管理的標準化體系

使用指紋圖譜化技術全面提高仿制藥的質量。指紋圖譜是指能夠標示其化學特征的譜圖，基本原理是利用仿制藥的主要成分，經適當處理，采用指紋圖譜的分析手段，揭示藥品特征。指紋圖譜化技術具有系統性、穩定性以及可靠性等優點，獲得了較為廣泛的應用。從仿制藥開發研究、生產到銷售的每一步，都應將質量管理指紋化、標準化，形成具有較高參考價值的實驗記錄，加強對仿制藥質量可靠性程度的有效控制，以更好地保證仿制藥與原研藥的療效一致，提高實驗成功率，同時還能節省制藥企業的投資成本。

5.結語

仿制藥一致性評價工作如果無法有效進行，就無法及時篩查出療效不達標的仿制藥，從而影響患者用藥安全，危害身體健康，還會阻礙我國仿制藥生產企業的發展和進步。因此，為提高仿制藥一致性評價的質量管理效率，必須嚴格控制制藥過程的每一步，嚴格執行開發過程中的管理規范，增強過程質量管理控制，加強企業內部自檢及國家監督管理，實現一致性評價質量管理全面提升。