對乙酰氨基酚肝毒性研究進展

陳熠媛 陳碩崴 張謝 吳俊男 張學松 宋毓飛

對乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）又稱為撲熱息痛，屬于非那西丁的活性代謝產物，被廣泛應用于臨床，是目前較為常用的解熱鎮痛藥，在治療劑量內療效安全可靠，但是當治療劑量過度時，則可以引起嚴重的以肝小葉中央纖維化為特點的急性肝功能衰竭，嚴重者甚至可導致死亡[1]。近年來，APAP引起的急性肝衰竭已成為由急性肝衰竭導致死亡的最常見因素[1-2]。過量或長期服用APAP可引起肝細胞損傷、淤膽型肝炎，嚴重者可引起肝性昏迷甚至死亡[3]。目前APAP引起肝細胞損傷機制尚未完全明確。

1 APAP中毒的臨床表現

在過度攝入APAP之后不良反應的發生分為幾個不同的臨床階段。

第1階段：APAP過度攝入24h內的特征在于非特性胃腸刺激，伴有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、厭食、嗜睡等不適癥狀[4]。這些癥狀通常在早期消退且并不需要專業醫療護理，但這種情況下通常可能出現誤診。

第2階段：APAP過度攝入后的24～72h為潛伏階段。這期間患者往往沒有明顯的陽性體征，表現良好，但亞臨床和生化指標顯示開始出現肝毒性。腎毒性和少尿可能在這個階段進一步發展。

第3階段：APAP過度攝入后的72～96h形成肝損傷階段，這一階段出現明顯肝細胞壞死，肝細胞死亡多發生在這段時間[5]。陽性體征和癥狀根據肝損傷的嚴重程度而變化，如果及時進行干預治療，可減少肝細胞的死亡。

第4階段：APAP過度攝入后4d至2周內，約70%的患者在急性肝衰竭后存活并進入恢復期。大多數患者在7d內可完全恢復，嚴重的患者恢復可能稍慢[6]，但最終仍可出現預期的功能性恢復。

2 APAP代謝過程

外源產物主要通過兩種機制在肝臟內進行代謝。在第1階段代謝期間，極性基團通過被氧化、還原或水解的方式整合到反應分子中。這些反應由混合性功能氧化酶（CYP）的細胞色素P450系統進行催化[7]。在第2階段代謝期間，分子通過UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶、磺基轉移酶和谷胱甘肽S-轉移酶與葡糖醛酸、硫酸鹽或谷胱甘肽（GSH）結合[8]。這些酶催化的代謝產物通常無毒或毒性較低，且可以直接經腎臟或消化道排出體外。

3 肝毒性的形成機制

一般認為APAP所引起的原發性肝細胞毒性主要是因為在藥物的生物轉化過程中產生較大的自由基代謝產物N-乙酰-對苯醌亞胺（NAPQI）。APAP進入人體后，小部分在細胞色素P450依賴的CYP的作用下，轉化為活性中間代謝產物，即NAPQI，該產物與肝臟大分子形成不可逆共價結合[7，9]。因此，在合理治療劑量下，APAP不會產生肝毒性。但當大劑量服用時，由于原代謝飽和，GSH耗竭，多余的NAPQI與肝細胞蛋白結合并抑制其活性，出現肝損傷[10]。

3.1 線粒體功能障礙 線粒體是APAP代謝的部位，也是NAPQI作用的主要靶點[11]。APAP會增大小鼠體內線粒體膜的流動性[12]。線粒體膜的流動性作為其生物功能保持正常的前提，流動性的改變會誘發線粒體功能異常。APAP中毒的小鼠體內，線粒體中酸性磷脂的含量和ATP酶低親和力組分的最大清除率值均降低了50%，導致ATP酶活性降低，線粒體功能障礙，這是APAP肝毒性主要的機制之一。

3.2 氧化性應激 氧化性應激也是APAP肝毒性的一個重要機制。APAP被細胞色素P450酶代謝成為NAPQI的過程中會產生超氧陰離子（O2－），而后者歧化成為過氧化氫[13]。一方面，在催化劑作用下，過氧化氫能產生2種活潑的氫氧自由基，從而激發自由基鏈反應，加快細胞脂質過氧化。另一方面，APAP中毒時，肝組織中一氧化氮（NO）的合成增加，O2－與NO反應生成具有更強氧化作用的過氧亞硝基陰離子（ONOO－）。ONOO－又能氧化或者硝化細胞內重要功能性蛋白的氨基酸殘基，同時還會累積細胞的脂質和DNA堿基[14]。藥物在體內代謝過程存在藥物原型與半醌型之間的氧化還原循環，這種循環會導致體內過氧化物增多，氧化應激進一步增強。

3.3 影響APAP肝毒性的因素 （1）年齡：APAP的代謝具有年齡依賴性[15]。嬰兒和兒童主要通過硫酸鹽化的方式對APAP進行代謝，隨著時間的推移，通過葡萄糖醛酸化成為5～12歲青少年代謝的主要途徑[15-16]。5歲以下的兒童似乎不易出現APAP肝毒性，可能是因為NAPQI的產生量較低和共軛程度較高。青少年和老年人群過量用藥可能增加肝毒性發生率，且肝毒性在較低劑量下也容易發生[17]。（2）基因：基因多態性存在于細胞色素同工酶中，其可能有助于改善化合物的代謝減少、缺乏或過度情況。但這些多態性與臨床設置APAP攝入量的相關性卻是未知的。從APAP過量兒童（58.6～559.4 mg/kg）和健康對照兒童血清樣本中測定選定miRNA的水平，發現2 758個差異表達基因和47個miRNA。其中 4 個 miRNA（hsa-miR-224-5p、hsa-miR-320a、hsa-miR-449a和hsa-miR-877-5p）通過下調肝細胞核因子1A、肝細胞核因子4A、核受體亞家族1I2的表達，抑制了參與APAP誘導的肝損傷的藥物代謝酶水平[18]。（3）慢性肝臟疾病：患有慢性肝臟疾病但沒有經常飲酒的患者，不會增加APAP誘發肝損傷的風險；嚴重肝病患者肝CYP-450含量沒有變化或者下降，說明慢性肝病患者服用推薦劑量的APAP與肝毒性風險增加無關[19]。（4）酒精：酒精在APAP產生肝毒性中的作用仍然存在爭議，急性酒精攝入實際上可能是保護性的，因為酒精與APAP競爭CYP，慢性酒精攝取改變CYP2E1活性并消耗GSH[20]。酒精還抑制GSH合成的速率，導致GSH轉換的加速，并且其損害GSH的線粒體轉運[21]。這兩個特征都表明，在這種情況下，較少量的APAP即可能產生肝臟毒性。（5）自動保護：盡管APAP的肝毒性與劑量相關，但有報道顯示有些患者在長期攝入“有毒”劑量的APAP卻未出現不良反應[22]。這些患者經常使用麻醉/APAP組合產品以緩解疼痛，并且隨著治療時間的逐漸增加，產品的消耗量也在增加。這種現象在嚙齒動物實驗中也得到證實，但其中的耐受機制目前尚不明確。

4 小結

盡管目前對于APAP的研究取得了很大進步，但其最大安全劑量仍不清楚，對肝細胞損傷和細胞死亡的完整機制仍有待定義。APAP作為一種安全有效的藥物，在臨床上得到了廣泛的應用，使用時相關專業人士應該提醒患者其潛在的肝損傷作用，適時檢測、及時醫療干預以達到患者肝臟損傷程度最小化的目的。另外，進一步闡明肝細胞損傷和死亡機制，將會為APAP廣泛的臨床應用提供可靠的理論指導。