術(shù)前治療后達(dá)到病理完全緩解在乳腺癌治療中的價(jià)值探討

俞煒 楊曉燕

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤。除了手術(shù)之外，全身治療也是非常重要的一部分。全身治療包括術(shù)前治療，術(shù)后輔助治療及姑息治療。術(shù)前治療也稱作新輔助治療，是指患者手術(shù)前接受的全身系統(tǒng)性治療，包括術(shù)前化療、術(shù)前內(nèi)分泌治療以及術(shù)前靶向治療等。術(shù)前治療的最初目的是為了降低臨床分期，為下一步行根治性手術(shù)創(chuàng)造條件。而近些年很多關(guān)于早期乳腺癌的臨床研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前治療后達(dá)到了病理完全緩解（pathological complete remission，pCR）的患者，可以獲得更為良好的預(yù)后。甚至有不少研究通過改良術(shù)前治療的方案提高了pCR率并轉(zhuǎn)化為生存率。但是并非所有早期乳腺癌患者都可以通過術(shù)前治療獲益。現(xiàn)本文從乳腺癌術(shù)前治療及pCR概述、術(shù)前治療達(dá)到pCR的意義、術(shù)前治療的局限等幾個(gè)方面作一綜述。

1 乳腺癌術(shù)前治療及pCR概述

乳腺癌新輔助化療開展已有幾十年歷史，近年來，針對(duì)激素受體陽性患者使用的新輔助內(nèi)分泌治療以及針對(duì)HER-2陽性患者聯(lián)合使用新輔助靶向治療也都獲得了良好的效果，目前這3者共同構(gòu)建成了新輔助治療即術(shù)前治療。

最早的術(shù)前治療主要用于不可立即手術(shù)的或炎性的乳腺癌，優(yōu)勢主要體現(xiàn)在3個(gè)方面：降期以增加手術(shù)切除率；提高保乳率；提高保腋窩手術(shù)的比率，降低腋窩清掃帶來的水腫等影響患者生活質(zhì)量的并發(fā)癥[1-3]。另外，術(shù)前治療還可以用于檢測新藥或新治療方案對(duì)乳腺癌的敏感度、有效性；通過全身治療消除可能存在的循環(huán)腫瘤細(xì)胞或器官中的微小轉(zhuǎn)移灶，從而提高治療效果。術(shù)前治療非常重要的一個(gè)臨床終點(diǎn)為pCR，pCR的定義往往有兩種：（1）乳腺原發(fā)灶中找不到惡性腫瘤組織，或僅有原位癌成分；（2）嚴(yán)格意義上的乳腺原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)均達(dá)到pCR。現(xiàn)階段一般采取第二種定義作為標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)術(shù)前治療后達(dá)到pCR是乳腺癌改善預(yù)后的重要因素后，術(shù)前治療被賦予了更多的期待，甚至在部分早期乳腺癌患者中，術(shù)前治療的價(jià)值被認(rèn)為已經(jīng)超過術(shù)后輔助治療。

2 術(shù)前治療后達(dá)到pCR的意義

2.1 術(shù)前治療后pCR率與預(yù)后密切相關(guān) Bear等[4-5]首次報(bào)道了新輔助化療后pCR與預(yù)后的改善相關(guān)，雖然當(dāng)時(shí)的pCR定義未包括轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的情況，且總體新輔助化療的pCR率較低，但仍能發(fā)現(xiàn)獲得pCR的患者無論是無病生存期（disease free survival，DFS）還是總生存期（overall survival，OS）均明顯延長。2014年Lancet上發(fā)表了美國新輔助乳腺癌協(xié)作研究（CTNeoBC）的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果，其納入了12項(xiàng)國際上相對(duì)大樣本的新輔助臨床試驗(yàn)研究，入組了11 955例樣本，結(jié)果表明新輔助化療后獲得pCR將取得更長久的無事件生存期（event free survival，EFS）和總生存期（EFS：HR=0.48，95%CI：0.43～0.54；OS：HR=0.36，95%CI：0.31～0.42），亞組分析顯示，在侵襲性強(qiáng)的乳腺癌亞型中（如三陰性、Her-2陽性/激素受體陰性型），pCR的預(yù)測價(jià)值最為顯著[6]。CALGB40603研究則是專門針對(duì)三陰性乳腺癌患者設(shè)計(jì)，分析新輔助化療對(duì)OS的影響，結(jié)果顯示：pCR患者與非pCR患者的3年OS分別為 93%和 73%（HR=0.20，P=0.0001）[7]。Broglio 等[8]則對(duì)36項(xiàng)關(guān)于HER-2陽性乳腺癌的研究進(jìn)行了類似的薈萃分析，也發(fā)現(xiàn)pCR與EFS之間存在密切關(guān)聯(lián)。另外有針對(duì)HER-2陽性早期乳腺癌患者的研究也顯示，在標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前治療（包括曲妥珠單抗）后仍有浸潤灶殘留的患者，其預(yù)后明顯低于pCR的患者[9-12]。一項(xiàng)關(guān)于新輔助抗HER-2治療的研究結(jié)果顯示，獲得pCR的患者與未實(shí)現(xiàn)pCR的患者相比，pCR患者的3年 EFS 明顯改善（HR=0.38，95%CI：0.22～0.63，P=0.0003），3 年 OS 也明顯改善（HR=0.35，95%CI：0.15～0.70，P=0.005）[13]。另一項(xiàng)關(guān)于新輔助抗HER-2治療的研究也同樣顯示，達(dá)到pCR的患者5年EFS為85%，而沒有達(dá)到pCR的患者EFS僅為74%[14]。并且有研究表明，術(shù)前治療pCR患者不僅短期隨訪有獲益，還可以預(yù)測長期獲益[15-16]。

2.2 提高術(shù)前治療pCR率可以轉(zhuǎn)化為患者OS改善 既然術(shù)前治療達(dá)到pCR的患者擁有更好的預(yù)后，那么是否可以通過提高術(shù)前治療的pCR率來達(dá)到更好的預(yù)后呢？大量研究發(fā)現(xiàn)，通過改變用藥的策略可以提高pCR率：比如轉(zhuǎn)化用藥、縮短用藥間期、延長療程、引入強(qiáng)力藥物（針對(duì)Her-2陽性者可引入曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼等，針對(duì)三陰性乳腺癌可引入貝伐單抗、卡鉑、卡培他濱等）。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療單用蒽環(huán)類藥物時(shí)pCR率僅有13%，但加入多西他賽后，pCR率升高至26%，并影響患者DFS[4-5]。在HER2陽性乳腺癌患者亞組中，新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療顯著提高了pCR率，在Untch等[9]的試驗(yàn)中顯示，預(yù)后也得到顯著改善。Gianni等[11]研究也顯示，Her-2陽性乳腺癌在常規(guī)新輔助化療的基礎(chǔ)上加入曲妥珠單抗可顯著提高pCR率，中位隨訪5.4年后，曲妥珠單抗組的EFS顯著延長（P=0.016），OS 有顯著獲益趨勢（P=0.055），交互性分析顯示這種生存的獲益與pCR密切相關(guān)。還有的研究則分別在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上再加入帕妥珠單抗及拉帕提尼，結(jié)果顯示，雙靶向聯(lián)合化療組，pCR率顯著提高，而獲得pCR的患者同時(shí)預(yù)后更佳[14]。而Minckwitz等[17]研究結(jié)果顯示，雙靶向聯(lián)合化療組較單靶向+化療組可改善4年無浸潤疾病生存期：92.3%vs 90.6%（HR=0.81；95%CI：0.66～1.00，P=0.0446）。另有研究同樣顯示，曲妥珠單抗基礎(chǔ)上增加帕妥珠單抗能夠進(jìn)一步提高pCR率[18-19]。美國FDA和歐洲藥品管理局也發(fā)布了關(guān)于在術(shù)前乳腺癌試驗(yàn)中使用pCR作為替代終點(diǎn)的指南[20-21]。

3 術(shù)前治療的局限

術(shù)前治療也有其局限性。首先，NSABP-B18/27試驗(yàn)結(jié)果指出，新輔助化療并沒有優(yōu)于術(shù)后輔助化療，術(shù)前化療與術(shù)后化療預(yù)后并無顯著不同，這與術(shù)前化療改善預(yù)后的預(yù)期相悖，患者預(yù)后的改善其實(shí)依賴于化療方案的改良（多西他賽的加入）。其次，術(shù)前治療pCR率很難提高，最早的術(shù)前治療方案為單含蒽環(huán)類藥物化療方案，其pCR率僅有10%左右，聯(lián)合紫衫藥物后，pCR率可達(dá)15%～20%，針對(duì)HER2陽性乳腺癌患者曲妥珠單抗等靶向藥物的應(yīng)用使得pCR率達(dá)50%左右，極大地提高了術(shù)前治療療效，然而，仍有近一半患者無法通過術(shù)前全身治療達(dá)到pCR，這部分患者仍處于帶癌生存的危險(xiǎn)境地。是否可以從病理生理角度進(jìn)行患者治療的選擇呢？CTNeoBC薈萃分析顯示：管腔A（luminal A）型、管腔B（luminal B）HER2陽性型乳腺癌患者術(shù)前治療pCR與生存無相關(guān)性，而在三陰及HER2陽性乳腺癌患者中，pCR與預(yù)后相關(guān)?；蚪M織學(xué)分型、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、手術(shù)方式（根治方式：保乳，單乳切除）等因素也可影響乳腺癌患者OS。例如：TNBC不同亞型對(duì)術(shù)前治療的反應(yīng)也不盡相同，有學(xué)者對(duì)957例（350例TNBC）早期乳腺癌的患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)TNBC中的兩個(gè)分類TNBCTYPE、CLAUDIN并不預(yù)測pCR，而內(nèi)在分型和基于亞型及增殖的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（ROR-P）與pCR顯著相關(guān)[22]。而腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞數(shù)目對(duì)乳腺癌患者也有顯著的影響，2018年Lancet上最新的薈萃分析研究了6個(gè)臨床試驗(yàn)3 771例接受新輔助化療的乳腺癌患者的粗針穿刺樣本，分析了淋巴細(xì)胞浸潤的情況，發(fā)現(xiàn)高淋巴細(xì)胞浸潤比例的患者，新輔助化療pCR率顯著較高，且生存也顯著優(yōu)于中低比例的患者[23]。

4 小結(jié)

術(shù)前治療在乳腺癌中的應(yīng)用不斷增加，不僅由于其提高了根治手術(shù)率及保乳手術(shù)率，還能獲得更好的預(yù)后。大量研究表明，同樣的治療方案下，術(shù)前治療與術(shù)后輔助治療效果是一致的，所以理論上所有術(shù)后輔助治療的患者都可以接受術(shù)前治療。術(shù)前治療的獲益并非因?yàn)槿碇委熛扔谑中g(shù)，而是通過達(dá)到pCR來實(shí)現(xiàn)的，pCR也是我們術(shù)前治療的重要目標(biāo)。術(shù)前治療還可以做為體內(nèi)藥敏試驗(yàn)來驗(yàn)證治療的有效性，可以指導(dǎo)全身治療的方案及劑量，達(dá)到pCR的患者可能可以適量減少后續(xù)的全身綜合治療以降低毒性反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，未達(dá)到pCR的患者可能是探索新型全身治療的臨床試驗(yàn)的候選者，去探索新型術(shù)前全身治療或強(qiáng)化術(shù)后輔助治療讓患者獲得更好的預(yù)后。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來，術(shù)前治療將會(huì)發(fā)揮更大的作用，可以充分體現(xiàn)腫瘤治療的個(gè)體化及多樣化。雖然術(shù)前全身治療pCR后可以獲得更好預(yù)后，但部分激素受體陽性，HER-2陰性亞型的患者并不能通過術(shù)前治療獲得足夠高的pCR率，且目前尚無證據(jù)證明術(shù)前治療達(dá)到pCR可以改善管腔A型等侵襲性較弱亞型乳腺癌患者的預(yù)后。所以術(shù)前治療并不適用于全部的乳腺癌患者。

綜上所述，術(shù)前治療不僅可以達(dá)到降低腫瘤分期的作用，測試患者對(duì)全身治療的有效性，最大程度減少無效的治療，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，還可以通過pCR的實(shí)現(xiàn)來判斷患者的預(yù)后，更進(jìn)一步通過提高pCR率來改善乳腺癌患者的預(yù)后，但不同亞型的乳腺癌對(duì)術(shù)前治療的反應(yīng)截然不同。所以我們認(rèn)為：針對(duì)術(shù)前治療敏感的乳腺癌亞型患者（三陰型及HER-2陽性型），應(yīng)該推薦術(shù)前全身治療，且應(yīng)該盡量爭取達(dá)到pCR。對(duì)于侵襲性較弱的激素受體陽性、HER-2陰性乳腺癌并不推薦盲目實(shí)施術(shù)前治療。