術前治療后達到病理完全緩解在乳腺癌治療中的價值探討

俞煒 楊曉燕

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤。除了手術之外，全身治療也是非常重要的一部分。全身治療包括術前治療，術后輔助治療及姑息治療。術前治療也稱作新輔助治療，是指患者手術前接受的全身系統性治療，包括術前化療、術前內分泌治療以及術前靶向治療等。術前治療的最初目的是為了降低臨床分期，為下一步行根治性手術創造條件。而近些年很多關于早期乳腺癌的臨床研究發現，術前治療后達到了病理完全緩解（pathological complete remission，pCR）的患者，可以獲得更為良好的預后。甚至有不少研究通過改良術前治療的方案提高了pCR率并轉化為生存率。但是并非所有早期乳腺癌患者都可以通過術前治療獲益。現本文從乳腺癌術前治療及pCR概述、術前治療達到pCR的意義、術前治療的局限等幾個方面作一綜述。

1 乳腺癌術前治療及pCR概述

乳腺癌新輔助化療開展已有幾十年歷史，近年來，針對激素受體陽性患者使用的新輔助內分泌治療以及針對HER-2陽性患者聯合使用新輔助靶向治療也都獲得了良好的效果，目前這3者共同構建成了新輔助治療即術前治療。

最早的術前治療主要用于不可立即手術的或炎性的乳腺癌，優勢主要體現在3個方面：降期以增加手術切除率；提高保乳率；提高保腋窩手術的比率，降低腋窩清掃帶來的水腫等影響患者生活質量的并發癥[1-3]。另外，術前治療還可以用于檢測新藥或新治療方案對乳腺癌的敏感度、有效性；通過全身治療消除可能存在的循環腫瘤細胞或器官中的微小轉移灶，從而提高治療效果。術前治療非常重要的一個臨床終點為pCR，pCR的定義往往有兩種：（1）乳腺原發灶中找不到惡性腫瘤組織，或僅有原位癌成分；（2）嚴格意義上的乳腺原發灶及轉移的區域淋巴結均達到pCR。現階段一般采取第二種定義作為標準。當發現術前治療后達到pCR是乳腺癌改善預后的重要因素后，術前治療被賦予了更多的期待，甚至在部分早期乳腺癌患者中，術前治療的價值被認為已經超過術后輔助治療。

2 術前治療后達到pCR的意義

2.1 術前治療后pCR率與預后密切相關 Bear等[4-5]首次報道了新輔助化療后pCR與預后的改善相關，雖然當時的pCR定義未包括轉移淋巴結的情況，且總體新輔助化療的pCR率較低，但仍能發現獲得pCR的患者無論是無病生存期（disease free survival，DFS）還是總生存期（overall survival，OS）均明顯延長。2014年Lancet上發表了美國新輔助乳腺癌協作研究（CTNeoBC）的一項薈萃分析結果，其納入了12項國際上相對大樣本的新輔助臨床試驗研究，入組了11 955例樣本，結果表明新輔助化療后獲得pCR將取得更長久的無事件生存期（event free survival，EFS）和總生存期（EFS：HR=0.48，95%CI：0.43～0.54；OS：HR=0.36，95%CI：0.31～0.42），亞組分析顯示，在侵襲性強的乳腺癌亞型中（如三陰性、Her-2陽性/激素受體陰性型），pCR的預測價值最為顯著[6]。CALGB40603研究則是專門針對三陰性乳腺癌患者設計，分析新輔助化療對OS的影響，結果顯示：pCR患者與非pCR患者的3年OS分別為 93%和 73%（HR=0.20，P=0.0001）[7]。Broglio 等[8]則對36項關于HER-2陽性乳腺癌的研究進行了類似的薈萃分析，也發現pCR與EFS之間存在密切關聯。另外有針對HER-2陽性早期乳腺癌患者的研究也顯示，在標準術前治療（包括曲妥珠單抗）后仍有浸潤灶殘留的患者，其預后明顯低于pCR的患者[9-12]。一項關于新輔助抗HER-2治療的研究結果顯示，獲得pCR的患者與未實現pCR的患者相比，pCR患者的3年 EFS 明顯改善（HR=0.38，95%CI：0.22～0.63，P=0.0003），3 年 OS 也明顯改善（HR=0.35，95%CI：0.15～0.70，P=0.005）[13]。另一項關于新輔助抗HER-2治療的研究也同樣顯示，達到pCR的患者5年EFS為85%，而沒有達到pCR的患者EFS僅為74%[14]。并且有研究表明，術前治療pCR患者不僅短期隨訪有獲益，還可以預測長期獲益[15-16]。

2.2 提高術前治療pCR率可以轉化為患者OS改善 既然術前治療達到pCR的患者擁有更好的預后，那么是否可以通過提高術前治療的pCR率來達到更好的預后呢？大量研究發現，通過改變用藥的策略可以提高pCR率：比如轉化用藥、縮短用藥間期、延長療程、引入強力藥物（針對Her-2陽性者可引入曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼等，針對三陰性乳腺癌可引入貝伐單抗、卡鉑、卡培他濱等）。有研究發現，術前化療單用蒽環類藥物時pCR率僅有13%，但加入多西他賽后，pCR率升高至26%，并影響患者DFS[4-5]。在HER2陽性乳腺癌患者亞組中，新輔助化療聯合曲妥珠單抗靶向治療顯著提高了pCR率，在Untch等[9]的試驗中顯示，預后也得到顯著改善。Gianni等[11]研究也顯示，Her-2陽性乳腺癌在常規新輔助化療的基礎上加入曲妥珠單抗可顯著提高pCR率，中位隨訪5.4年后，曲妥珠單抗組的EFS顯著延長（P=0.016），OS 有顯著獲益趨勢（P=0.055），交互性分析顯示這種生存的獲益與pCR密切相關。還有的研究則分別在曲妥珠單抗的基礎上再加入帕妥珠單抗及拉帕提尼，結果顯示，雙靶向聯合化療組，pCR率顯著提高，而獲得pCR的患者同時預后更佳[14]。而Minckwitz等[17]研究結果顯示，雙靶向聯合化療組較單靶向+化療組可改善4年無浸潤疾病生存期：92.3%vs 90.6%（HR=0.81；95%CI：0.66～1.00，P=0.0446）。另有研究同樣顯示，曲妥珠單抗基礎上增加帕妥珠單抗能夠進一步提高pCR率[18-19]。美國FDA和歐洲藥品管理局也發布了關于在術前乳腺癌試驗中使用pCR作為替代終點的指南[20-21]。

3 術前治療的局限

術前治療也有其局限性。首先，NSABP-B18/27試驗結果指出，新輔助化療并沒有優于術后輔助化療，術前化療與術后化療預后并無顯著不同，這與術前化療改善預后的預期相悖，患者預后的改善其實依賴于化療方案的改良（多西他賽的加入）。其次，術前治療pCR率很難提高，最早的術前治療方案為單含蒽環類藥物化療方案，其pCR率僅有10%左右，聯合紫衫藥物后，pCR率可達15%～20%，針對HER2陽性乳腺癌患者曲妥珠單抗等靶向藥物的應用使得pCR率達50%左右，極大地提高了術前治療療效，然而，仍有近一半患者無法通過術前全身治療達到pCR，這部分患者仍處于帶癌生存的危險境地。是否可以從病理生理角度進行患者治療的選擇呢？CTNeoBC薈萃分析顯示：管腔A（luminal A）型、管腔B（luminal B）HER2陽性型乳腺癌患者術前治療pCR與生存無相關性，而在三陰及HER2陽性乳腺癌患者中，pCR與預后相關。基因組織學分型、腫瘤浸潤淋巴細胞、手術方式（根治方式：保乳，單乳切除）等因素也可影響乳腺癌患者OS。例如：TNBC不同亞型對術前治療的反應也不盡相同，有學者對957例（350例TNBC）早期乳腺癌的患者進行了回顧性分析，發現TNBC中的兩個分類TNBCTYPE、CLAUDIN并不預測pCR，而內在分型和基于亞型及增殖的復發風險評分（ROR-P）與pCR顯著相關[22]。而腫瘤浸潤淋巴細胞數目對乳腺癌患者也有顯著的影響，2018年Lancet上最新的薈萃分析研究了6個臨床試驗3 771例接受新輔助化療的乳腺癌患者的粗針穿刺樣本，分析了淋巴細胞浸潤的情況，發現高淋巴細胞浸潤比例的患者，新輔助化療pCR率顯著較高，且生存也顯著優于中低比例的患者[23]。

4 小結

術前治療在乳腺癌中的應用不斷增加，不僅由于其提高了根治手術率及保乳手術率，還能獲得更好的預后。大量研究表明，同樣的治療方案下，術前治療與術后輔助治療效果是一致的，所以理論上所有術后輔助治療的患者都可以接受術前治療。術前治療的獲益并非因為全身治療先于手術，而是通過達到pCR來實現的，pCR也是我們術前治療的重要目標。術前治療還可以做為體內藥敏試驗來驗證治療的有效性，可以指導全身治療的方案及劑量，達到pCR的患者可能可以適量減少后續的全身綜合治療以降低毒性反應及經濟負擔，未達到pCR的患者可能是探索新型全身治療的臨床試驗的候選者，去探索新型術前全身治療或強化術后輔助治療讓患者獲得更好的預后。隨著精準醫療時代的到來，術前治療將會發揮更大的作用，可以充分體現腫瘤治療的個體化及多樣化。雖然術前全身治療pCR后可以獲得更好預后，但部分激素受體陽性，HER-2陰性亞型的患者并不能通過術前治療獲得足夠高的pCR率，且目前尚無證據證明術前治療達到pCR可以改善管腔A型等侵襲性較弱亞型乳腺癌患者的預后。所以術前治療并不適用于全部的乳腺癌患者。

綜上所述，術前治療不僅可以達到降低腫瘤分期的作用，測試患者對全身治療的有效性，最大程度減少無效的治療，實現精準治療，還可以通過pCR的實現來判斷患者的預后，更進一步通過提高pCR率來改善乳腺癌患者的預后，但不同亞型的乳腺癌對術前治療的反應截然不同。所以我們認為：針對術前治療敏感的乳腺癌亞型患者（三陰型及HER-2陽性型），應該推薦術前全身治療，且應該盡量爭取達到pCR。對于侵襲性較弱的激素受體陽性、HER-2陰性乳腺癌并不推薦盲目實施術前治療。