膿毒癥相關(guān)性腦病的研究進(jìn)展

張夢芹 楊洋 蔣永潑 林榮海 朱佳佳

膿毒癥是危重癥患者中的常見病，發(fā)病率和病死率高，需引起臨床醫(yī)師高度關(guān)注[1]。膿毒癥相關(guān)性腦病（sepsis associated encephalopathy，SAE）是一種多因素影響的綜合征，由全身系統(tǒng)性炎癥引起的彌散性腦功能障礙，但缺乏臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)可證明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。臨床上SAE通常表現(xiàn)為睡眠覺醒周期障礙、意識障礙、輕度認(rèn)知功能障礙、明顯的譫妄以及昏迷[2]。有研究指出膿毒癥是引起ICU重癥患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變的常見原因，但由于SAE早期臨床表現(xiàn)不易被發(fā)現(xiàn)、監(jiān)護(hù)室評估患者意識和認(rèn)知障礙存在一定困難、鎮(zhèn)靜劑的應(yīng)用以及患者本身出現(xiàn)的低血壓、代謝紊亂等問題導(dǎo)致文獻(xiàn)所報道的SAE發(fā)病率不同[3-4]，實際SAE發(fā)病率可能比文獻(xiàn)所報道的數(shù)據(jù)更高。目前有研究報道SAE發(fā)病率高達(dá)42%，28d和180d病死率較非SAE的患者明顯升高，SAE是導(dǎo)致膿毒癥患者死亡的危險因素之一[5]。當(dāng)SAE作為多臟器功能不全的主要表現(xiàn)之一出現(xiàn)時，病死率可以達(dá)到70%[4]。SAE不僅會增加患者短期患病率和住院時間，還可能導(dǎo)致患者長期的身體和認(rèn)知功能障礙[6]。膿毒癥存活者中有12.5%～21%的患者遺留膿毒癥后認(rèn)知障礙，這些認(rèn)知障礙包括注意力障礙、認(rèn)知力障礙、處理速度障礙、聯(lián)想學(xué)習(xí)障礙、視覺感知障礙、工作記憶障礙、語言記憶障礙、語義記憶障礙等[7]。鑒于以上特點，本文將對SAE的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療、危險因素等研究進(jìn)展綜述如下。

1 SAE的病理生理學(xué)機(jī)制

1.1 大腦信號傳遞紊亂及炎癥介質(zhì)的釋放 大腦信號在機(jī)體對微生物入侵感染產(chǎn)生的反應(yīng)中起重要作用。膿毒癥時機(jī)體產(chǎn)生大量炎癥因子，這些炎癥因子通過迷走神經(jīng)通路和室周器通路傳導(dǎo)至大腦，從而使部分神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生toll樣受體，繼發(fā)產(chǎn)生大量的促炎因子，從而干擾顱內(nèi)的信號傳遞。在整個炎癥過程中，會出現(xiàn)血管舒縮反應(yīng)受損，內(nèi)皮細(xì)胞活化，大腦微循環(huán)障礙或損傷，以及血腦屏障受損，這些顱內(nèi)病理變化均已在小鼠模型中得到證實[8]。Shindo等[9]報道了1例SAE患者的頭顱MRI磁敏感加權(quán)成像，發(fā)現(xiàn)患者腦白質(zhì)出現(xiàn)了多個微出血灶病變。該發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實了SAE時人體大腦出現(xiàn)的微損傷。

在所有引起SAE的炎癥介質(zhì)中，TNF-α是其中最重要的炎癥介質(zhì)之一，它可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞進(jìn)入腦組織，從而介導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡以及參與腦水腫的發(fā)生[10]。過度的補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)可以引起TLR4的過度表達(dá)，進(jìn)而影響到TNF-α，并且促使誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase，iNOS）和水通道蛋白 4 的形成，最終引起細(xì)胞水腫和壞死、神經(jīng)元凋亡[11]。同時炎癥介質(zhì)還促進(jìn)大腦內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列腺素E2，從而引起發(fā)熱和下丘腦垂體軸的激活而產(chǎn)生大量的皮質(zhì)醇[12]。所有炎癥介質(zhì)均是引起SAE機(jī)制的最終執(zhí)行者。

1.2 血-腦脊液屏障受損及神經(jīng)遞質(zhì)、氨基酸等改變 在正常情況下，血腦屏障對大腦起著嚴(yán)密的保護(hù)作用，為大腦提供穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。但該保護(hù)機(jī)制在膿毒癥時受到破壞，這種現(xiàn)象在膿毒癥的動物實驗?zāi)Ｐ秃突颊咧芯嬖冢⒁淹ㄟ^MRI檢查證實[8]。血腦屏障的受損，使得正常經(jīng)過血腦屏障的物質(zhì)如小分子物質(zhì)、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子，以及阻擋在血腦屏障外的廢物、毒物、神經(jīng)活性物質(zhì)和病原體等的轉(zhuǎn)運出現(xiàn)異常[13]，從而導(dǎo)致大腦代謝出現(xiàn)異常，其中較為重要的變化如神經(jīng)遞質(zhì)和氨基酸的改變。有研究認(rèn)為膽堿能功能的缺乏是導(dǎo)致譫妄和認(rèn)知減退的重要原因之一[14]。SAE患者相較于膿毒癥非腦病患者有更高的血漿芳香族氨基酸濃度以及更低的血漿支鏈氨基酸濃度。內(nèi)毒素促進(jìn)大腦吸收苯丙氨酸，而苯丙氨酸會轉(zhuǎn)化為酪氨酸[15]。總之，大腦內(nèi)常見的神經(jīng)遞質(zhì)在SAE中起著重要的作用，但因目前研究多集中在動物實驗上，因此關(guān)于人體大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的改變對SAE所起的作用尚需進(jìn)一步研究。

1.3 氧化應(yīng)激、線粒體功能紊亂、細(xì)胞凋亡 有學(xué)者認(rèn)為早期的膿毒血癥與線粒體中ATP產(chǎn)生減少有關(guān)，這很有可能與細(xì)胞因子、活性氧、以及NO產(chǎn)生有關(guān)[16]。有研究認(rèn)為NO和活性氧是導(dǎo)致蛋白質(zhì)亞硝基化，長時程增強(qiáng)作用以及抑制線粒體呼吸功能的病因，而這些變化最終引發(fā)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加[17]。Deng等[18]認(rèn)為線粒體分裂抑制劑1能減輕腦損傷，能預(yù)防小鼠發(fā)生SAE，這個保護(hù)作用可能與抑制GTP動力蛋白酶1以及活化GTP動力蛋白酶1二磷酸化有關(guān)。因此氧化應(yīng)激、線粒體功能紊亂、細(xì)胞凋亡等在一定程度上參與了SAE，但該機(jī)制同樣需要進(jìn)一步研究來證實。

1.4 缺血和彌漫性軸索損傷 有研究在SAE患者及動物模型的腦組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)缺血性和彌漫性軸索損傷，而這兩者被認(rèn)為可能是導(dǎo)致SAE患者長期認(rèn)知障礙的神經(jīng)病理改變，并且這兩者是相關(guān)的[19]。

1.5 其他可能機(jī)制 SAE與細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高相關(guān)，鈣離子水平的變化將影響記憶和認(rèn)知。神經(jīng)珠蛋白在腦缺血再灌注損傷中的腦保護(hù)作用已被大家廣泛認(rèn)可，Young等[20]提出血紅蛋白和神經(jīng)珠蛋白可能對SAE有輔助治療作用。而Deng等[21]也認(rèn)為神經(jīng)珠蛋白可以保護(hù)小鼠發(fā)生SAE。Ishida等[22]認(rèn)為在盲腸結(jié)扎/穿孔誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠模型中，滑膜蛋白1的表達(dá)誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的犬尿氨酸轉(zhuǎn)換為神經(jīng)保護(hù)性的犬尿喹啉酸，因此滑膜蛋白1可能是治療SAE的新目標(biāo)。Kawakami等[23]在SAE小鼠模型中發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體激酶2能改善神經(jīng)組織病理學(xué)中的氧化和氮化應(yīng)激。內(nèi)毒素可能通過影響微管的結(jié)構(gòu)和極化，微管在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸發(fā)生和相關(guān)的生物作用中發(fā)揮主要作用，而微管畸形和功能障礙亦可能是SAE的發(fā)病機(jī)制之一[24]。

2 臨床表現(xiàn)

SAE臨床表現(xiàn)最主要的特點是大腦功能受到彌漫性的影響。而診斷SAE最重要的依據(jù)是存在顱外感染以及大腦功能受損，且大腦功能受損是首要表現(xiàn)出來的臨床表現(xiàn)，特別是覺醒/意識以及認(rèn)知的改變。根據(jù)精神活動的臨床表現(xiàn)，SAE可以分為兩種表現(xiàn)，第一種類型表現(xiàn)為激動、煩躁、易激怒，第二種類型表現(xiàn)為嗜睡、昏睡、昏迷，這兩種類型在SAE中是同等存在的。SAE早期的典型表現(xiàn)為精神混亂狀態(tài)、缺乏注意力、不恰當(dāng)?shù)男袨椤⒁庾R模糊、易激怒。SAE晚期出現(xiàn)的認(rèn)知障礙常為更嚴(yán)重的精神錯亂，比如譫妄和嚴(yán)重的易激惹。而在多臟器功能障礙和難治性感染性休克中更常見的臨床表現(xiàn)為過度嗜睡、昏睡或昏迷[25]，且SAE患者意識障礙的程度與他們可能接受的任何鎮(zhèn)靜藥物程度不成比例。由于SAE發(fā)生非常早，而且臨床表現(xiàn)難以察覺，比如注意力不集中、食欲不振、虛弱、萎靡不振等。更少見的表現(xiàn)如神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙（比如遲鈍的下丘腦垂體軸反射和相對的抗利尿激素的缺乏）和自主神經(jīng)功能衰竭（比如血壓和心率的突然的上升和下降，心律不齊，不規(guī)則的呼吸模式以及神經(jīng)源性肺水腫），因此大多數(shù)臨床醫(yī)生很難意識到SAE的存在。

3 輔助檢查及實驗室檢查

目前評估SAE的方法，如ICU意識模糊評估法（the confusion assessment method for the intensive care unit，CAM-ICU）、經(jīng)顱多普勒超聲、腦電圖（electroencephalogram，EGG）等，均有其局限性，且SAE的表現(xiàn)并非特異性的，因此，這些方法只能為診斷提供證據(jù)，最終診斷仍是需要結(jié)合臨床表現(xiàn)。下面為幾種常見方法的優(yōu)劣。

3.1 CAM-ICU及經(jīng)顱多普勒超聲 CAM-ICU是ICU患者目前公認(rèn)診斷譫妄的方法，但I(xiàn)CU護(hù)士常規(guī)應(yīng)用時卻只有41%～47%的敏感度[26]，且更容易錯過淡漠型譫妄癥患者。由于監(jiān)護(hù)室所有方法是評估譫妄而非SAE的，沒有單獨的方法能夠完整診斷SAE，并且鎮(zhèn)靜劑始終對患者的意識評估存在影響，因此CAM-ICU對診斷SAE僅僅只有一定的幫助作用。經(jīng)顱多普勒超聲觀察到的腦灌注改變可以解釋SAE的臨床表現(xiàn)[27]。因此經(jīng)顱多普勒超聲是一種檢測方法，但目前并沒有應(yīng)用于臨床，因此經(jīng)顱多普勒超聲對SAE的診斷作用還需進(jìn)一步研究。

3.2 單光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（single-photon emission computed tomography，SPECT） 在SAE小鼠模型中，應(yīng)用125I和99mTC SPECT可以探尋小膠質(zhì)細(xì)胞活性及腦低灌注狀態(tài)，而這兩者均出現(xiàn)在全身性炎癥的早期階段[28]，但因為SPECT目前沒有相應(yīng)臨床研究，所以應(yīng)用臨床有限。

3.3 蛋白S-100β和神經(jīng)特異烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE） 最常用于診斷SAE的血清標(biāo)志物為蛋白S-100β和NSE。蛋白S-100β血清濃度特別高往往預(yù)示更嚴(yán)重的膿毒癥，且其濃度可以預(yù)測早期ICU的病死率，可作為床旁檢測SAE神經(jīng)功能紊亂的檢查項目[29]。目前公認(rèn)NSE對SAE有診斷價值，但因為靈敏度和特異度不高，使得這兩個指標(biāo)在SAE的診斷價值中受到一些質(zhì)疑[30]。

3.4 EGG EEG對SAE的診斷非常敏感，即使在神經(jīng)檢查正常的情況下也能顯示異常，但也有研究表明其特異性并不強(qiáng)，因此不能作為SAE的診斷輔助檢查。異常的體感覺誘發(fā)電位（somatosensory evoked potential，SEP）也可以預(yù)測SAE的發(fā)生，其優(yōu)點是不被持續(xù)鎮(zhèn)靜所影響，但缺點是笨重麻煩，不適合ICU。

3.5 腦脊液檢查 腦脊液檢查對于排除顱內(nèi)感染是有作用的，因為目前的研究并無顯現(xiàn)出診斷SAE的特殊性。

綜上所述，臨床上關(guān)于SAE診斷具有較高特異度和準(zhǔn)確度的檢查項目缺乏，SAE的確診更多的是需要結(jié)合臨床表現(xiàn)，及相關(guān)輔助檢查排除其他腦病。

4 SAE的診斷

SAE是一個排除性的診斷，需要排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接感染，顱腦外傷，腦血管意外，癲癇，其他代謝性腦病如肝性腦病、尿毒癥性腦病、肺性腦病、一氧化碳中毒等，以及排除多臟器功能衰竭，脂肪栓塞以及藥物不良反應(yīng)等。

5 SAE的治療

SAE的治療主要是對癥治療。在嚴(yán)重膿毒癥及感染性休克的管理中最重要的藥物治療方法是靜脈注射抗生素。而非藥物治療方法中最重要的是預(yù)防譫妄的發(fā)生，比如加強(qiáng)正常的睡眠周期、早期活動、與其日常簡單交流等[31]。藥物性治療SAE則需要較好的選擇性鎮(zhèn)靜劑以及神經(jīng)安定劑，應(yīng)避免使用勞拉西泮，而右美托咪定則是更好的選擇，因為有更短的機(jī)械通氣時間和更低的病死率[32]。

Andonegui等[33]認(rèn)為在膿毒癥時，針對CCR2+炎癥單核細(xì)胞的目標(biāo)治療可能提供了一個新的神經(jīng)保護(hù)的臨床干預(yù)，預(yù)防持續(xù)認(rèn)知障礙的發(fā)展。在膿毒癥小鼠模型的大腦中，1，6-二磷酸果糖保護(hù)了糖代謝的完整性以及減少活性氧的產(chǎn)生[34]。Han等[35]在內(nèi)毒素小鼠模型研究中得出，針灸療法可以改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶力，相關(guān)的機(jī)制可能與加強(qiáng)海馬α-煙堿樣乙酰膽堿酯酶受體的表達(dá)和膽堿能因素以及抑制海馬的氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥。Ji等[36]認(rèn)為在膿毒癥小鼠模型中，褪黑素?zé)o論是早期還是延遲注射，對于臟器損傷和腦損傷都有保護(hù)作用。糞便移植可以改善膿毒癥患者的腸道菌群，從而減少腸源性SAE，因為迷走神經(jīng)在腸道菌群和SAE中起著重要的中介作用[37]。鞘脂類可能作為SAE的潛在治療藥物[13]。米諾環(huán)素對SAE小鼠模型有保護(hù)作用[38]。但是鑒于大部分上述研究是動物實驗，因此還需要進(jìn)一步的研究來證實。

6 危險因素

腹腔內(nèi)高壓可以增加并且惡化SAE的發(fā)生，在膿毒癥小鼠模型中，腹腔內(nèi)高壓增加SAE的機(jī)制可能是增加神經(jīng)元凋亡和破壞血腦屏障[39]。嚴(yán)重膿毒癥幸存患者發(fā)生輕度/中度認(rèn)知損害的比率增加10.6%[6]。急性腎功能衰竭和常見的代謝紊亂可能是SAE發(fā)病的危險因素[40]。

7 問題與展望

SAE是膿毒癥復(fù)雜的并發(fā)癥，常導(dǎo)致病死亡率增加，成為患者預(yù)期病死率的一項重要指標(biāo)。隨著對SAE的逐步深入研究，對其發(fā)生、發(fā)展機(jī)制有了一定了解，但SAE的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，且缺乏客觀的診斷指標(biāo)。SAE可發(fā)生在膿毒癥的任一階段，因此需對膿毒癥患者高度關(guān)注。目前SAE的相關(guān)研究多集中在動物實驗，相關(guān)臨床研究較少，因此對SAE的診斷及治療需進(jìn)一步的臨床實驗研究。