WFS1相關Wolfram綜合征1型的遺傳學與臨床最新進展△

王丹丹 吳繼紅

(復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科 上海 200031)

WFS1相關的Wolfram綜合征1型(Wolfram syndrome type 1, WS1)是一種罕見的神經退行性疾病。典型表現為糖尿病(diabetes mellitus, DM)、視神經萎縮(optic atrophy, OA)、尿崩癥(diabetes insipidus, DI)和耳聾(deafness, D)，故又稱為DIDMOAD[1]。臨床的診斷標準為青少年發病的糖尿病和視神經萎縮。目前缺少有效的治療方法，死亡年齡中位數為30歲(25～49歲)[2]。病程早期易被誤診為1型糖尿病，直到視神經萎縮等其他癥狀出現后才被修正診斷為WS1，因而早期懷疑WS1者應盡早進行基因檢測以實現精準診斷，以便早期干預，從而延緩病情進展，提高患者生存質量。

1 流行病學

WS1在英國的患病率為1/770 000，其中15歲以下兒童的患病率為1/500 000[2]；北美人的患病率為1/100 000[3]；黎巴嫩人的患病率為1/68 000[4]，是目前大樣本報道中最高的患病率。在亞洲人群中，日本的患病率為1/710 000[5]；經檢索PubMed、萬方和中國知網后統計的35篇文章(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/, http://g.wanfangdata.com.cn/index.html, http://www.cnki.net/)，中國從1987年至今共報道了47例，暫無患病率的報道，其中僅10例患者通過基因檢測精準診斷，大多通過臨床表現診斷。

2 分子遺傳學

2.1WFS1基因及其表達 WS1是由于WFS1基因突變造成Wolframin跨膜糖蛋白的功能障礙或缺失引起的。WFS1位于4p16.1，由8個外顯子組成，基因組DNA跨度為33.4kb，其中1號外顯子不編碼[6-7]。wolframin蛋白定位于內質網(endoplasmic reticulum, ER)，由890個氨基酸組成，分子量為100.29 kD，分為3個結構域：約300個殘基的親水N-端、240個殘基的親水C-端和350個殘基的中心疏水核，含有9個跨膜區，在胰腺、腦和心臟中高表達[6, 8]。WS1被認為是一種ER疾病，WFS1缺失可激活ER應激，從而促進細胞的功能障礙和凋亡，尤其是胰島β細胞[9-10]。大量的研究[9, 11, 12]表明，WFS1在維持ER穩態中起重要作用。……