預防ERCP術后胰腺炎的研究進展

鮑徐敏 楊建鋒*

作者單位： 310000 浙江中醫藥大學第四臨床學院（鮑徐敏）310006 杭州市第一人民醫院（楊建鋒）

內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）是在1968年由美國學者Mc Cune首次報道，經過50年內鏡技術的不斷發展，ERCP以其微創、恢復較快、費用低、住院時間短等一系列優點，已逐漸發展成為一種治療膽胰疾病的重要手段，廣泛應用于膽胰管疾病的治療。然而ERCP仍有一定比例的并發癥發生，如急性胰腺炎、高淀粉酶血癥、穿孔出血、膽道感染等，尤其是急性胰腺炎（PEP）［1］，發生率大約在5%～7%，而在一些具有高危因素的患者中發生率則高達25%，ERCP術后無癥狀的高淀粉酶血癥發生率甚至高達70%［2-4］。PEP會引起胰腺壞死，嚴重者可引起全身臟器衰竭，甚至死亡［5］。因此，如何預防PEP發生一直是臨床關注的問題。本文就目前預防ERCP術后胰腺炎的研究成果作一綜述。

1 發生機制

目前，PEP的發生機制尚不完全清楚［5-6］。引起PEP發生的最主要原因可能是ERCP手術過程中乳頭插管所引起的乳頭機械性損傷導致水腫及Oddi括約肌痙攣，故使胰液的引流受阻，胰內壓升高，胰腺分泌物被迫進入胰腺實質，引起自身消化。胰管開口處的電凝治療或胰腺深插管也可導致胰管和壺腹部的損傷。造影劑導致的胰腺組織損傷，以及胰管損傷均可引起胰腺的急性炎癥反應［7］，這些是發生ERCP術后胰腺炎的主要原因［8］。另外，細菌所釋放的毒素、特異性酶或其他細菌源性激活物可能使單核細胞釋放某些細胞因子，故產生胰腺炎癥。瀑布樣級聯反應以及致炎和抗炎因子的失衡也被認為是PEP發生的原因。同時，單核-巨噬細胞系統也常釋放大量的炎性介質及細胞因子，如：血小板活化因子、IL-6、IL-8、IL-18、腫瘤壞死因子、MIF等。NFKB的核遷移對炎癥瀑布效應的形成是至關重要的，并且NFKB核遷移及其作用在蛙皮素、膽管結扎、牛磺膽酸等誘導的各種急性胰腺炎模型中得到證實。

2 PEP危險因素

對于PEP危險因素的探討目前已存在大量研究。LIN等［9］通過回顧性研究，單因素分析結果顯示，＜60歲患者PEP的患病率高于＞60歲患者組（14.14%vs 5.03%，P=0.016）；插管困難組PEP患病率高于無插管困難組患者（19.61%vs 5.73%，P=0.004）；胰管發育組患者PEP的患病率高于無胰管發育患者組（50% vs 6.72%，P＜0.001）。在多因素分析的logistic回歸方程中，其顯示年齡＜60歲（P=0.002）和胰管發育（P=0.004）是獨立的PEP的危險因素。Zheng等［10］進行膽總管結石和膽道狹窄患者PEP危險因素的研究，其中695例（22.2%）僅有膽道狹窄，1893例（60.4%）僅有膽總管結石。膽道狹窄組PEP發生率高于膽總管結石組（6.8%vs3.8%，P=0.001）。在與患者有關的因素中，膽道狹窄組中發現十二指腸狹窄（OR，2.74；95%CI，1.14～6.59）和肝門狹窄（OR，2.59；95%CI，1.41～4.77）與PEP獨立相關。而膽總管結石組女性（OR，2.11，95%CI，1.20～3.73）和正常總膽紅素（OR，1.93，95%CI，1.13～3.32）與 PEP 相關。在手術相關因素中，插管時間≥5min（OR，2.38，95%CI，1.06～5.33）和預先插管（OR，3.20，95%CI，1.35～7.59）分別是兩組中PEP的唯一獨立危險因素。Miyatani 等［11］通過60例可疑Oddi括約肌功能障礙（SOD）行ERCP術，結果顯示：整體PEP率為23.3%（n=14）。單因素和多因素分析顯示PEP發生率與胰管導絲（PGW）技術和內鏡括約肌切開術（EST）相關。胰腺支架置入是單變量分析而不是多變量分析的風險。說明PGW技術和膽道型SOD的EST是PEP的重要危險因素。Phillip等［12］將344例符合納入標準的患者納入研究，最終PEP發生率為6.1%（21/344），且所有病例均為輕度胰腺炎。在危險因素的單因素分析中，只有年齡與PEP在統計學上顯著相關，相關性較弱（r=0.107）。插管困難，超過5次嘗試，PEP風險增加（OR=2.2）。Lorgulescu等［13］通過研究發現最重要的危險因素是與內鏡技術有關的因素。常規插管失敗，乳頭狀創傷過多，采用預切開的乳頭切開術已被證明是PEP的重要危險因素（OR=3.84，95%CI2.55～4.75）。Oddi括約肌功能障礙是 PEP（OR=2.64）的獨立危險因素，也是最重要的患者相關危險因素；另一個顯著的危險因素是膽總管結石取石的失敗（OR 3.2，95%CI 1.47～6.93）。慢性胰腺炎和女性的性別作為PEP的中等程度的危險因素，OR分別為1.3和1.7。

因此，年輕、女性、血清膽紅素正常、慢性胰腺炎、Oddi 括約肌功能障礙者發生PEP的風險較高。此外，手術相關的內鏡下插管困難、插管時間＞5min、胰管注入造影劑、括約肌預切開術、胰管導絲（PGW）技術、胰管括約肌切開術、小乳頭括約肌切開術、膽管支架術等亦是PEP 發生的危險因素。

3 預防方法

3.1 藥物預防術后胰腺炎 目前，臨床上通過藥物研究來預防PEP的藥物種類包括NSAIDs類藥、生長抑素，但臨床上并不廣泛推薦，僅限于經過嚴格挑選的患者。蛋白酶抑制劑也可產生一定的效果［14］，另外，一些可對 Oddi 括約肌壓力產生影響的藥物，如硝酸甘油，抗生素等［15］，也可起到一定的預防作用。Elmunzer等［16］報道了一項在5個學術機構中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。患者被隨機分為兩組，分別接受兩種50mg吲哚美辛栓劑和2種相同的安慰劑栓劑。研究結果顯示與對照組相比，吲哚美辛栓實驗組將PEP率從16.9%降至9.2%。表明相對風險降低46%，絕對風險降低7.7%。中度至重度胰腺炎從8.8%降至4.4%。而不良反應的監測顯示兩個治療組之間的消化道出血、腎衰竭、心肌梗塞、中風或病死率無差異。Patair等［17］將539例接受早期預切插管方案的患者隨機分為實驗組和安慰劑對照組，直腸給予100mg吲哚美辛栓或安慰劑。最終在患者中，70.3%前5次無創傷行膽道插管成功，PEP發生率低，吲哚美辛無明顯差異（安慰劑組為7.4%，吲哚美辛組為5.2%，P=0.406）。在使用導絲插管的下一階段，成功率增加至83.5%，PEP發生率升至8.7%，吲哚美辛的效果顯著（11.9%vs5.4%，P=0.018）。早期的膽管插管預切成功率提高至98.1%，整體吲哚美辛栓使PEP的發生率從13.8%降至6.7%（P=0.007）。吲哚美辛的預防效果在具有確定的程序相關風險（28.3%vs13.8%，P=0.028）和確定的患者相關風險（16.3%vs7.0%，P=0.004）的患者中得到證實。Fernando 等［18］納入研究組82例，安慰劑組84例患者，均至少有一個主要和/或兩個次要危險因素發生ERCP后胰腺炎。研究組并發癥發生率為4.87%（4/82），安慰劑組為20.23%（17/84），差異有統計學意義（P=0.01）。其中發生這些并發癥的患者中有17例患者（80.9%）出現輕度胰腺炎，4例患者（19.1%）出現中度胰腺炎；而這4例患者中有3例屬于安慰劑組（P=0.60）。根據這些結果，可知吲哚美辛栓使絕對風險降低0.15（15%），相對風險降低0.75（75%）。Sotoudehmaneshdeng等［19］將490例患者進行了一項雙盲隨機試驗，一半患者為實驗組在即刻ERCP前接受含有吲哚美辛（100mg），另一半患者為對照組，接受惰性安慰劑的栓劑。在ERCP后對所有患者進行血清淀粉酶水平測定和臨床相關評估。其中22例患者發生胰腺炎；吲哚美辛組7例，安慰劑組15例（P=0.06）。對于接受胰膽管造影或無膽管造影的患者，吲哚美辛組的胰腺炎發生風險顯著低于對照組（P=0.01，RRR=88%，ARR=0.16，NNT=6）。安慰劑組中重度胰腺炎的發生率顯著高于對照組（P=0.03）。顯示了ERCP前及時給予直腸吲哚美辛可降低ERCP術后胰腺炎的發生率和嚴重程度。周世文等［20］通過回顧性分析 166例臨床患者資料發現，吲哚美辛栓納肛的病例94例，對照組72例，兩組患者術前特征無明顯差異，且術前血淀粉酶指標無統計學差異（78.0±6.9 vs 87.8±7.8，P＞0.05），但實驗組術后3 h血淀粉酶水平明顯低于對照組（175.6±67.7 vs438.6±77.4，P＜0.01），同時24h血淀粉酶值也低于對照組（227.8±37.3 vs 239. 8±38.1，F=19. 93，P＜0.01）。 實 驗 組ERCP術后的高淀粉酶血癥發生率低于對照組（3.2% vs 5.6%，P＜0.01），ERCP術后胰腺炎發生率實驗組也低于對照組（7.4%vs 12.5%，P＜0.01）。

由上述研究可以發現，吲哚美辛栓直腸給藥可以顯著降低PEP及術后高淀粉酶血癥的發生率，并且無明顯不良反應。并且NSAIDs是現今唯一臨床指南明確有效的PEP預防用藥［15］。但吲哚美辛栓降低PEP發生的具體機制并不清楚，曾有研究發現胰腺炎動物模型中發生急性胰腺炎時環氧合酶-2高表達，但當阻斷環氧合酶通路后，急性胰腺炎得到緩解，另外也有研究發現急性胰腺炎發生時伴隨環氧和酶-2升高，由此可知環氧和酶-2在胰腺炎發生發展中發揮一定作用。吲哚美辛屬于NSAIDs 類藥，可通過減少前列腺素、磷脂酶A2、白介素、血小板活性因子等的釋放，以減輕早期炎癥反應，故可減少PEP的發生，并預防其發展。

3.2 胰管支架預防術后胰腺炎 Lee等［21］將101例難膽管插管患者隨機分為3F 支架組（PS組，n=50）和非支架組（NS組，n=51）。3F PS植入的技術成功率為96%（48/50）。植入支架的長度分別為 4 cm（n=21），6 cm（n=15）和 8cm（n=12）。其中94%的患者（45/48）在7d內發生自發性支架脫出。支架組發生PEP的概率為12%（6/50：其中輕度5例，中度1例），對照的NS組為PEP發生率為29.4%（15/51：其中輕度12例，中度2例，重度1例）。在多因素分析中，預防性應用PS是PEP唯一的預防因素（OR=0.126，95%CI 0.025-0.632，P=0.012）。He-Kun等［22］將226例患者隨機分配接受ERCP（實驗組）和無支架置入（對照組）。主要觀察指標為PEP，次要終點指標包括手術時間、失血量、術后恢復時間以及其它與ERCP相關的疾病。兩組患者基線年齡、性別、CBD病因、伴隨的內科/外科狀況，插管困難和ERCP使用情況相當（P＞0.05）。與對照組比較，實驗組PEP頻率顯著降低（7.7%比17.7%，P＜0.05）。但兩組手術時間、出血量、術后恢復時間及其他ERCP相關并發癥發生率相似（P＞0.05）。胰內支架可減少并發CBD病變的高危患者的PEPDE 發生，但不增加其他ERCP相關并發癥發生率。Hwang等［23］也通過相應的研究發現：共有101例患者入選，50例患者被隨機分配至切開組，51例分配至行胰管支架組。兩組間基線特征無顯著差異，發現PEP的發生率亦無顯著差異。此外，雖然高風險患者的預防療效沒有差異，但是他們發現每種方法的費用均存在顯著差異。B組總費用為1242.6美元，支架組總費用為1606.5美元，對照組為1242.6美元，支架組費用高了29.3%（P＜0.0001）。王忠輝等［24］搜集131例患者的臨床資料，將患者隨機分為胰管支架組（66例）和對照組（65例），結果顯示，在首次ERCP膽管插管成功率實驗組明顯高于對照組；術后腹痛評分實驗組較對照組低；且術后3h和術后24h血淀粉酶值實驗組均低于對照組；另外術后高淀粉酶血癥、急性胰腺炎和重癥胰腺炎發生率均低于對照組。由此可見，胰管支架預防術后胰腺炎效果較好，但費用相對較高。

4 結論

通過以上研究可以發現，ERCP術后胰腺炎危險因素包括患者因素和操作者因素，吲哚美辛栓直腸給藥，胰管支架置入術可降低高危患者PEP和重度PEP發生率，是預防PEP的有效方法。但目前已有的研究仍存在一些局限性：（1）前述大多數研究均為小樣本回顧性研究。（2）每個研究中吲哚美辛栓給藥時機及劑量也不相同，口服吲哚美辛是否有效，其他NASIDs藥物是否同樣有效。（3）吲哚美辛栓聯合胰管支架置入術能否進一步降低PEP發生。有待開展多中心大樣本的隨機對照研究來進一步明確。