口腔潰瘍含片治療復發性阿弗他潰瘍效果的系統評價

王珺，王吉，張捷，歐龍，楊婷，謝瀟

（1.中國人民解放軍原海軍機關門診部口腔科，北京100841；2.中國人民解放軍第六醫學中心干部保健科；3.中國人民解放軍原第三○六醫院藥學部；4.中國人民解放軍第一醫學中心口腔科；5.中國人民解放軍原空軍門診部口腔科）

復發性阿弗他潰瘍（RAU）又稱復發性口腔潰瘍，是口腔黏膜潰瘍類常見病，癥狀多為劇痛，對進食、語言等功能影響較大，其發病機制尚不明確，具有反復發作的特點，能夠給患者造成較大痛苦［1］。口輕潰瘍含片主要由青黛和白礬以及冰片組成，具有清熱斂瘡和消潰止痛的療效［2］，目前臨床中有較多應用口腔潰瘍含片治療RAU的研究報道，證明其對RAU確能起到防治作用，然而對其用于此疾病的確切療效及安全性目前尚無相關系統評價分析。本研究從循證醫學角度出發，利用Meta分析評價的方法，對其有效性安全性進行綜合評價，以期為臨床后續應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略與篩查 本研究主要檢索EM-base、PubMed、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普數據庫（VIP）。各數據庫檢索時間均從創建至2017年10月。英文檢索詞為“Oral ulcer buccal tablets”“recurrent aphthous stomatitis”“recurrent aphthous ulcer”“Randomized controlled trial”等，中文檢索詞為“口腔潰瘍含片”“復發性口腔潰瘍”“阿弗他口腔潰瘍”“隨機”“對照”“雙盲”“單盲”“盲法”等。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究設計 檢索所有關于口腔潰瘍含片治療RAU的臨床隨機對照試驗，是否采用盲法和分配隱藏，有無隨訪不限，語種不限。

1.2.2 研究對象 研究對象均為符合RAU診斷標準［3］。不考慮患者基礎性疾病情況。研究對象符合相關文獻診斷標準藥物療效均以量表的量化性質反映，且為計數資料，論文一般資料應齊全。

1.2.3 干預措施 兩組均不考慮其他基礎疾病藥物治療情況。治療組和對照組治療方法應相同，治療組應為口腔潰瘍含片（廠家不限）單用，對照組為口腔潰瘍散（廠家不限）單用。

1.2.4 研究結局指標 療效標準治愈，治愈：患者潰瘍癥狀全部消失，或者局部只有略微發紅現象，水腫消失。顯效：其相關癥狀完全消失，潰瘍大致全部愈合。有效：潰瘍面積縮小，相關癥狀有明顯改善。無效：潰瘍縮小不明顯，相關癥狀、體征基本無變化。以7 d為一個療程。結果指標以總有效率、潰瘍愈合時間、不良反應發生而制定。

1.2.5 研究質量評價 參照Cochrane所制定的Meta評價方法：2名研究者獨立根據納入與排除標準選擇文獻，并用統一的提取表提取資料后交叉核對，如有分歧，討論解決，或交由第三位研究者協助解決。納入文獻質量參考 Cochrane Handbook［4］的標準，包括隨機方法、隱藏分組、盲法、基線是否一致、失訪和退出報道5個方面對納入的文獻進行質量評價［4］。如完全符合這5個方面，則評定為 A級；如部分滿足這5個方面，則評定為B級；如幾乎完全不滿足這5個方面，則評定為C級。

1.3 統計學處理 各研究間的異質性采用I2檢驗分析法，利用RevMan 5.2軟件自身統計分析功能進行異質性計算，根據標準I2≤25%時為較小異質性；25%＜I2＜50%時為中度異質性；I2≥50%時為高度異質性。本研究根據異質性的不同，采用不同的統計分析模型進行數據的處理，I2＜25%采用固定效應模型，I2≥50%采用隨機效應模型［5］。資料的效應尺度采用相對危險度（RR）或比值比（OR）表示。對于二分變量采用相對危險度及95%可信區間（CI）表示療效分析統計量。對于連續性資料采用加權均數差（MD）及95%CI表示療效分析統計量。對于數據中潛在的發表性偏倚采用“漏斗”圖來分析，同時對每個納入的文獻做敏感性分析，并對納入文獻試驗偏倚進行討論。

2 結果

2.1 文獻檢索結果依據檢索策略，初檢共獲得12篇相關文獻，并且全部為中文文獻。共1751例患者，其中治療組（口腔潰瘍含片組）979例，對照組（口腔潰瘍散組）772例。見表1，2。

表1 兩組治療RAU臨床研究原始資料

表2 被納入文獻方法學質量評價

2.2 資料分析

2.2.1 兩組治療RAU總有效率的比較 共納入12篇文獻，合計有效率治療組為89.89%（880／979），對照組為 75.13%（580／772），I2＝52%，采用隨機效應模型機型分析，有效率的 RR合并值為1.21，95%CI：1.14～1.29，兩組之間治 RAU總有效率的總效應Z＝6.62，P＜0.001，兩組間差異有統計學意義。見圖1。

2.2.2 兩組口腔潰瘍愈合時間的比較 因I2＝99%，故采用隨機效應模型分析了3篇文獻，根據計算結果分析Z＝2.40，加權均數差（SMD）值-3.33，95%CI（-6.05～-0.61）P＜0.05，兩組之間差異有統計學意義。見圖2。

2.2.3 兩組不良反應發生的比較 共分析了6篇文獻，I2＝34%，采用隨機效應模型分析。根據計算結果分析 Z＝1.77，加權均數差（RD）值 -0.03，95%CI（-0.05～0.00），P＝0.18＞0.05，兩組之間差異無統計學意義，見圖3。

2.2.4 敏感性分析 由于納入的12篇文獻樣本量較少，一些臨床試驗使用的方法學質量較差。因此，采用每次去除1個試驗后剩余實驗結果進行Meta分析。逐一剔除各項研究結果，差異無統計學意義，說明Meta分析結果穩定。

2.2.5 發表偏倚評價 Meta分析中對發表偏倚研究方法較多［18］，有秩相關分析法、漏斗圖法、回歸分析法、剪補定量分析法等，Cochrane合協作網推薦的是通過漏斗圖法來識別發表偏倚［19］，因此筆者采用漏斗圖的分析方法分析有效率，漏斗圖顯示不完全對稱，提示可能存在一定程度的發表偏倚，見圖4。

圖1 12篇口腔潰瘍含片治療復發性阿弗他潰瘍文獻的總有效率森林圖

圖2 3篇口腔潰瘍含片治療復發性阿弗他潰瘍文獻的口腔潰瘍愈合時間森林圖

圖3 6篇口腔潰瘍含片治療復發性阿弗他潰瘍文獻的不良反應發生森林圖

圖4 12篇口腔潰瘍含片治療復發性阿弗他潰瘍文獻的總有效率漏斗圖

3 討論

從循證醫學的角度來分析，任何一個樣本量較小的研究，其結果的可信度容易被質疑，采用Meta分析的手段，對研究同一問題的不同文獻的分析結果進行定量合成、分析、比較，可以增大樣本量，提高分析結果的精確度，從而能夠得到一個相對更加客觀真實的分析結果，這對于指導臨床用藥具有重要的參考意義。

在對納入研究進行方法學質量評價時，有8篇文章雖然提到應用了隨機方法，但未給出具體的描述；只有1篇文章給出了是否應用盲法和分配隱藏，只有4篇文章做出了失訪和退出的報告；因此，本研究包含的所有文獻都是C的質量評價等級，降低了分析結果的可靠性。

RAU的病因及發病機制尚不十分明確，目前國內外還沒有徹底治療RAU的有效方法，因此本病的治療主要是對癥治療，以減輕疼痛、促進潰瘍愈合、延長復發時間作為治療目的。口腔潰瘍含片由青黛、白礬、冰片等組成［20］。青黛在熱毒癰瘡、小兒痄腮、惡瘡、口舌生瘡等方面均有良效［21-22］；白礬具有清熱，消痰，止血，燥濕，解毒等功效［23］；冰片具有開竅醒神，清熱散毒，明目退翳的功效，同時對于火熱壅滯引起的口瘡齒腫具有特殊功效［24-25］。組方具有消腫止痛、清熱收斂的作用，符合中醫理論對于復發性阿弗他潰瘍辨證治療原則［26-27］。分析結果顯示，口腔潰瘍含片組與對照組相比在總有效率、潰瘍愈合時間均有顯著性差異，減輕了因潰瘍引起的相關癥狀，從而達到了治療目的。

由于納入的文獻樣本量少，異質性檢驗則采取了I2檢驗的方法，該方法可以利用自由度修正計數對Q值的影響，而且數值大小不會隨著數目變化而變化，異質性檢驗結果也更為穩定可靠。不良反應發生率與對照組相比無差異，具有一定的安全性，但鑒于本分析的樣本量較少，結果有可能掩蓋了一些潛在的不良反應的發生情況，對于后續的臨床隨機對照試驗可能更應該關注藥物聯用后的安全問題。同時，由于文獻質量不高，雖然進行了偏倚分析，但只限于發表偏倚，研究強度受到影響，因此，我們建議應謹慎接受本研究結果，臨床在利用此結果指導實際應用時，本研究僅作為參考。

綜上所述，本研究基于現有臨床數據分析，口腔潰瘍含片治療RAU安全有效，分析研究過程嚴謹，結果可靠，RCT研究也均有明確的納入標準，但6項研究總樣本量均偏少，且均為中文文獻，所入選的雜志級別不高，降低了Meta分析的質量；同時隨機分配的具體方法，分配方案是否恰當也未表述清楚，故代表性也不高，漏斗圖也顯示出一定的發表偏倚。因此還需要更大量更嚴格的多中心隨機雙盲對照試驗的開展，進一步綜合評價口腔潰瘍含片治療RAU臨床療效。