胃癌患者外周血中淋巴細胞／白細胞與臨床病理及預后間的關系

楊群樹，胡正宇，朱勇，陸明，孟翔凌

（1.安徽醫科大學第一附屬醫院普外科，合肥230022；2.安徽醫科大學第四附屬醫院普外科）

胃癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內其發病率和死亡率分別位于第5位和第2位［1］。截至目前，國際抗癌聯盟（UICC）和美國癌癥聯合委員會（AJCC）提出的TNM分期仍然是在實體腫瘤中指導治療的主要分期方法，但更多的研究顯示這樣一種現象：病理學TNM分期相同的患者經過相同的治療，其術后生存時間明顯存在不同［2］。究其原因這種常規的病理學TNM分期方法可能只是從腫瘤組織本身的特征去進行分期，沒有考慮機體的免疫狀態等其他多種因素。因此，尋找更敏感特異的腫瘤參數，對優化腫瘤患者的治療決策，評估和改善患者預后具有重要意義。Rudolf Virchow于1863年因在腫瘤組織中發現白細胞存在，并首次提出了腫瘤與炎性反應存在關聯［3］。此后有研究相繼報道，腫瘤的發生發展與腫瘤宿主的免疫狀態密切相關，腫瘤患者外周血中性粒細胞升高，淋巴細胞下降，中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）的升高與多種惡性腫瘤不良預后相關［4］。但術前外周血中其他參數的比較和預后價值報道少見，且爭議較大。本研究在之前研究的基礎上，探討外周血炎性指標與胃癌患者臨床參數及預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年9月至2010年12月在安徽醫科大學第一附屬醫院普外科接受手術治療、術后病理確診為胃癌患者257例，其中男性198例，女性59例；年齡范圍26～85歲，年齡（61.8±10.1）歲，中位年齡63歲。所有患者手術方式均為D2根治術。TNM分期（AJCC 2010第7版）：Ⅰ期44例，Ⅱ期64例，Ⅲ期145例，Ⅳ期4例。

1.2 入選與排除標準 入選標準：①術前無自身免疫系統疾病、活躍的感染、服用阿司匹林、類固醇或免疫抑制藥物、輸血、其他惡性腫瘤、放化療等導致血常規異常的情況；②經D2根治切除術及術后病理證實的胃癌患者；③術前1周內的血常規檢查。排除標準 ：①術后1月內出現嚴重并發癥或者死亡；②合并其他惡性腫瘤；③失訪。

1.3 隨訪方法所有患者以自制表調查問卷，同時以電話、短信、電子郵件并且通過門診和住院資料等方式定期隨訪，術后第1年前半年每個月復查1次，后半年每3個月復查1次，第2年每半年復查1次，第3年以后每年復查1次，隨訪日期截止到2016年10月，除隨訪過程中患者死亡之外，所有病例隨訪至少70個月。

1.4 統計學處理 使用SPSS 16.0軟件進行數據處理分析。ROC曲線確定NLR、血小板與淋巴細胞比值（PLR）、單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）、中性粒細胞與白細胞比值（NWR）、淋巴細胞與白細胞比值（LWR）、單核細胞與白細胞比值（MWR）的最佳截斷值。采用χ2檢驗處理計數資料，采用Kaplan-Meier法估計生存函數，采用Log rank比較不同分組患者的生存率。采用Cox風險回歸模型進行單因素和多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同分組胃癌患者的NLR、PLR、MLR、NWR、LWR、MWR的截點值與臨床病理聯系 如圖1所示，ROC分析確定NLR的最佳截點值為2.5（敏感度為0.541，特異度為0.771，曲線下面積為0.656，P＜0.001）；PLR的最佳截點值為125（敏感度為0.486，特異度為0.688，曲線下面積為0.587，P＝0.017）；MLR的最佳截點值為0.2（敏感度為0.797，特異度為0.523，曲線下面積為 0.660，P＜0.001）；NWR的最佳截點值為0.623（敏感度為0.642，特異度為0.560，曲線下面積為0.601，P＝0.006）；LWR的最佳截點值為0.247（敏感度為0.817，特異度為0.500，曲線下面積為0.658，P＜0.001）；MWR的最佳截點值為0.067（敏感度為0.507，特異度為0.670，曲線下面積為0.588，P＝0.016）。

圖1 NLR、PLR、MLR、NWR、LWR、MWR的 ROC曲線截點值

以此將各觀察指標小于等于截點值定義為低比值組，高于截點值定義為高比值組。兩組患者的臨床病理資料比較見表1和表2。

①低NLR組（NLR≤2.5）患者1 5 2例（59.1%），高 NLR組 （NLR＞2.5）患者 105例（40.9%）。兩組患者在T分期、N分期、TNM分期方面差異有統計學意義（P＜0.05），高NLR組患者的腫瘤浸潤深、淋巴結轉移數多、TNM分期晚。

表1 不同分組的NLR、PLR、MLR胃癌患者臨床病理資料比較（例）

表2 不同分組的NWR、LWR、MWR胃癌患者臨床病理資料比較（例）

② 低 PLR組（PLR≤125）患者 114例（44.4%），高 PLR組 （PLR＞125）患者 143例（55.6%）。兩組患者的各臨床資料之間差異無統計學意義。

③ 低 MLR組（MLR≤0.2）患者 87例（33.9%），高 MLR組 （MLR＞0.2）患者 170例（66.1%）。兩組患者的TNM分期的差異有統計學意義（P＜0.05），高MLR組患者TNM分期晚。

④ 低 NWR組（NWR≤0.623）患者 114例（44.4%），高 NWR組（NWR＞0.623）患者 143例（55.6%）。兩組患者在T分期、TNM分期差異有統計學意義（P＜0.05），高NWR組患者的腫瘤浸潤深、TNM分期晚。

⑤ 低 LWR組（LWR≤0.248）患者 94例（36.6%），高LWR組 （LWR＞0.248）患者163例（63.4%）。兩組患者的各臨床資料之間，差異無統計學意義。

⑥低 MWR組（MWR≤0.067）患者 146例（56.8%），高MWR組 （MWR＞0.067）患者111例（43.2%）。兩組患者的各臨床資料之間，差異無統計學意義。

2.2 不同分組的胃癌患者術前NLR、PLR、MLR、NWR、LWR、MWR與預后 全組患者257例，總的5年生存率是42.4%。其中高 NLR組患者為23.8%，低NLR組患者為55.2%；高PLR組患者為25.0%，低PLR組患者為51.7%；高MLR組患者為30.6%，低MLR組患者為65.5%；高NWR組患者為33.6%，低NWR組患者為53.5%；高LWR組患者為54.6%，低LWR組患者為21.3%；高MWR組患者為50.0%，低MWR組患者為32.4%。以下為分析比較結果：

⑴ 胃癌患者術前 NLR、PLR、MLR、NWR、LWR、MWR的高低與預后的差異有統計學意義（P＜0.05），高 NLR、PLR、MLR、NWR、MWR和低 LWR提示較差的預后（圖2）。

⑵Cox單因素分析結果表明：腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、TNM分期、分化程度、NLR、PLR、MLR、NWR、LWR、MWR是影響胃癌患者總體生存期的不良預后因素（P＜0.05）。

⑶根據Cox單因素分析的結果，將有統計學意義的因素納入Cox多因素分析，結果顯示：LWR和腫瘤分化程度、TNM分期是影響胃癌患者總體生存期的危險因素（表3）。

圖2 NLR、PLR、MLR、NWR、LWR、MWR不同分組的胃癌患者總生存期

3 討論

腫瘤的發生、發展機制復雜，是由多種因素共同決定的。系統性的炎性反應在腫瘤的發生與發展過程中起著重要的作用［5］，腫瘤微環境中的炎性細胞是腫瘤發展過程中的重要參與者。許多臨床研究表明［6］：慢性炎癥可以導致癌癥的發生或惡化，它可以觸發免疫反應區域的形成并釋放炎性因子導致腫瘤炎癥微環境的形成，促進腫瘤的發生、擴散和轉移。血液的指標容易獲得，對于判斷胃癌有一定的臨床價值，但是NLR、PLR對于判斷胃癌的預后是有爭議的，而且相關研究對PLR、MLR、NWR、LWR、MWR的綜合預測分析的報道并不多，本研究對這些炎性指標與胃癌患者的臨床病理及預后進行分析，結果顯示高NLR、PLR、MLR、NWR、MWR和低LWR均與胃癌患者的預后不良有關，而且只有LWR是影響胃癌患者的獨立危險因素。

中性粒細胞是炎癥的指標，而且中性粒細胞可以產生腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-1、白介素-6、血管生成因子、血管內皮生長因子（VEGF）等細胞因子來促進腫瘤的生長和發展［7］，本研究中NWR與患者的T分期、TNM分期，NWR越高患者的病理越差，因此NWR對于胃癌的預后判斷及進展有一定參考價值。淋巴細胞在宿主免疫中擁有強大的抗癌作用，抑制腫瘤生長和轉移［8］。淋巴細胞水平的降低可以反映免疫系統對于腫瘤免疫反應較弱，從而增強腫瘤增殖和轉移［9］。同時，淋巴細胞水平的增加與一些腫瘤預后良好是相關的［10］。本研究中我們得出LWR越高，患者的預后越好。NLR是反映腫瘤前的炎癥狀態與抗腫瘤免疫狀態之間的平衡。NLR的升高反映機體炎性反應的升高或免疫反應的降低，NLR升高被報道與各種腫瘤的預后差相關［3］，2個Meta分析指出NLR雖然與患者的預后相關，但NLR并不是獨立危險因素，本文通過單因素和多因素探討了6個血指標對于胃癌的預測價值很好的解釋了這個結論。

表3 影響胃癌患者總體生存期的Cox單因素和多因素分析

血小板在腫瘤的發生發展中也扮演重要的角色，血小板通過促進VEGF和保護腫瘤細胞的生存狀態來促進腫瘤細胞的增殖和轉移［11-12］，PLR同時被報道是腫瘤的一個重要的預測因素［13］，本文得出雖然PLR不是獨立因素，但對于判斷胃癌的預后有一定的意義。

單核細胞能夠促進血管再生和腫瘤發生，而腫瘤細胞可以通過產生細胞因子和趨化因子促使單核細胞分化成腫瘤相關巨噬細胞，從而促進腫瘤細胞的生長和轉移［14］。此外，外周血單核細胞增多癥也是多種腫瘤患者不利的預后因子［15］。本研究發現MWR和MLR與胃癌患者的預后不良有關，MLR與胃癌患者的TNM分期相關，但MWR與胃癌的TNM分期沒有得出相關意義，這可能與淋巴細胞的功能對于腫瘤的抑制有更密切的相關性。

目前，改變術前炎癥狀態和免疫狀態的治療能改善惡性腫瘤患者的長期預后。所以血常規中炎性指標的計數及其比值的分析作為胃癌患者的治療及預后預測的指標是具有重要意義的，可以應用于腫瘤患者的早期發現，通過改善炎癥及免疫狀態以達到良好的預后效果。尤其是NLR和LWR，前者可以幫助觀察胃癌浸潤深度、淋巴結的轉移、腫瘤分期，而后者作為胃癌患者預后的獨立危險因素會成為一種腫瘤評價的新指標。相較于其他腫瘤信息獲取的方式，血常規更簡單、方便、經濟、可重復性強，而且更為安全。結合其他相關檢查可以更好地對胃癌患者進行準確的風險分層，對治療方案的選擇提供有效的參考。

高 NLR、PLR、MLR、NWR、MWR和低 LWR均與胃癌患者的預后不良有關，這些指標反映了患者的炎癥狀況，我們或許可以通過降低患者炎性指標來改善患者的預后，或許對于指導治療提高一定的經驗幫助。對于術前相關炎性指標高的患者其病理分期、預后等可能較差，可以術前進行新輔助化療來降低其分期從而提高患者的預后，對于指導治療可能提高一定的幫助。

本研究存在的不足：（1）相關指標的最優截點值得選取不一，本研究采用ROC曲線兼顧敏感性和特異性來取截點值，其他方法獲取的截點值可能會對結果產生影響。（2）本研究屬于單中心回顧性研究，統計結果可能會出現選擇偏倚，故需多中心的前瞻性隨機對照研究進一步證實這些炎性指標在預測胃癌患者生存預后中的重要價值。