三種他汀類藥物對老年冠心病合并2型糖尿病患者安全性及有效性的對比

李靜，李志勇，周麟，郭宏毅，袁鷹，吳曉鵬

（1.西安交通大學醫學院附屬三二〇一醫院，a心血管內二科，b腎內科，漢中723000；2.陜西省第四人民醫院心內科）

冠心?。–HD）是一種常見的心血管疾病，糖、脂代謝異常導致的動脈粥樣硬化（AS）是其中最重要的危險因素［1-2］。血脂譜中的不同指標，在不同病情、不同病程CHD中的影響比重差異很大，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是最基本因素，因此，在很長一段時間內，LDL-C被視為調脂治療的主要目標［3-4］。單純的LDL-C降低可以使終末性心血管終點事件的發生率降低30%左右［5］，但有部分患者經過治療后，LDL-C降至合理范圍，血管粥樣硬化病變卻仍在進展。尤其對于部分老年患者而言，即使LDL-C降低至達標范圍，心血管事件的發生風險仍然較高［6］。這提示臨床，單純LDL-C水平對心血管事件的風險預測能力有限。加拿大心血管病學會推薦以非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）作為血脂控制的第二目標，尤其對于混合型血脂異常、2型糖尿?。═2DM）或代謝綜合征患者［7］。隨著生活習慣及食物譜的改變，我國T2DM的發病率呈快速上升趨勢，患者的脂質譜以高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低、三酰甘油（TG）及小而密低密度脂蛋白（sLDL）升高為特點，對于CHD合并T2DM患者血脂控制指標的選擇還存在爭議。他汀類藥物在CHD的治療中有著不可取代的低位，但其肝毒性、肌毒性在一定程度上限制了其應用范圍［8］。目前，關于他汀類藥物在老年CHD合并T2DM患者這一特殊人群中的應用報道很少，因此，本研究收集了250例老年患者為研究對象，對比分析三種他汀類藥物對此類患者的安全性及有效性，以期為臨床選擇提供更多依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月至2016年1月本院收治的冠心病合并2型糖尿病患者為研究對象，采用隨機數字表法，將患者分入辛伐他汀組、阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組。其中，辛伐他汀組患者，予以辛伐他?。ㄉ虾Ｐ耪x萬象藥業生產）20毫克／次，1次／天，晨起空腹口服。阿托伐他汀組患者，予以阿托伐他汀（輝瑞制藥有限公司生產）20毫克／次，1次／天，晨起空腹口服。瑞舒伐他汀組，予以瑞舒伐他?。ò⑺估倒旧a）10毫克／次，1次／天，晨起空腹口服。

1.2 納入標準 （1）年齡≥60歲。（2）本次住院行冠脈造影，且造影結果顯示冠脈血管1支及（或）以上血管病變≥50%。（3）患者冠心病診斷符合我國2010年ST段抬高型心肌梗死診療指南［9］中或我國2012版非ST段抬高型急性冠脈綜合征［10］的標準。（4）患者糖尿病診斷均符合我國2型糖尿病防治指南（2013年版）［11］中的相關標準。（5）臨床資料及隨訪資料完整。（5）對本研究知情同意，且愿意按時接受隨訪。

1.3 排除標準 （1）住院期間死亡病例。（2）臨床資料或隨訪資料不完整。（3）合并甲狀腺功能減退、惡性腫瘤、活動性肝病、皮肌炎等可能影響Non-HDL-C、LDL-C檢測結果的疾患。（4）3個月內服用糖皮質激素、免疫抑制劑等。（5）本次住院前有3個月以上的他汀類藥物服用史。（6）住院期間病情兇險，如發生心源性休克、嚴重心力衰竭等。

最終，250例患者被納入研究，其中，男135例，女115例，年齡60～87歲。對同意入組接受隨訪檢查的患者，檢查費用由本課題組承擔。辛伐他汀組84例，年齡（71.2±7.6）歲，其中男性47例；阿托伐他汀組89例，年齡（70.3±7.0）歲，其中男性49例；瑞舒伐他汀組77例，年齡（70.6±6.8）歲，其中男性39例。三組不同用藥方案老年患者的基線資料，包括性別、年齡、體質指數、吸煙量、冠脈血管病變支數、冠心病種類、用藥情況、入院時non-HDL-C、入院時LDL-C等指標，差異無統計學意義（P＞0.05），資料均衡，具有可比性。

1.4 標本采集 入院次日或門診復查日清晨，囑患者空腹采集靜脈血后，由我院檢驗科檢測。檢測指標包括血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）、肌酐（Cr）、non-HDL-C、LDL-C，采用己糖激酶法檢測空腹血糖及餐后血糖，采用免疫法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.5 隨訪 患者出院后，分別囑患者在3個月、6個月、12個月、18個月、24個月進行門診隨訪，記錄患者用藥情況及各時間點血液生化指標變化，隨訪的主要終點事件包括：（1）全因死亡各種原因導致患者死亡，既包括心源性原因，也包括非心源性原因。（2）非致死性心肌梗死：參照我國2010年版急性ST段抬高型心肌梗死的診斷標準。（3）非致死性卒中：有明確的影像學證據確診，但未致患者死亡。次要終點事件：（1）不穩定型心絞痛。（2）心功能Ⅳ級：參照NYHA分級標準。（3）行經皮冠狀動脈介入（PCI）或冠脈旁路搭橋術（CABG）。

1.6 他汀類藥物停藥指征 當出現以下指征時，考慮停藥或更換劑量：（1）年齡≥80歲，AST、ALT超過正常上限2倍。（2）年齡＜80歲，AST、ALT超過正常上限3倍。（3）CK超過正常上限5倍且（或）伴有肌痛、乏力、酸困等他汀類藥物相關不良反應。（4）表皮生長因子受體（eGFR）下降≥50%。

1.7 統計學處理 所有數據均采用SPSS 20.0軟件包進行。數據由2人重復錄入、核查、糾錯。計數資料用頻數、率表示，采用χ2檢驗或Fisher′s確切概率法分析。計量資料采用x±s表示，統計推斷采用方差分析。多因素分析采用logistic風險模型進行。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 5個不同時間點三組患者non-HDLC、LDL-C達標率比較 隨著出院時間的延長，non-HDL-C與LDL-C達標率逐漸升高，且均在12個月時達峰，隨后逐漸下降。在出院3個月、6個月時，阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組的non-HDL-C與LDL-C達標率明顯好于辛伐他汀組，在出院12個月、18個月時，阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組的non-HDL-C達標率明顯依然好于辛伐他汀組（P＜0.05）。但在其他時間點及隨訪結束時，三組患者的 non-HDL-C達標率、LDL-C達標率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 不同non-HDLC、LDL-C達標情況患者的預后比較 隨訪結束時，根據non-HDLC、LDL-C達標情況的不同，將患者分為雙不達標組、單LDL-C達標組、單non-HDL-C達標組及雙達標組。結果發現，四組患者的臨床終點，僅有全因死亡率指標存在顯著差異（P＜0.001），雙不達標組的死亡率最高，單達標組次之，雙達標組的死亡率最低。其他的主要及次要臨床終點事件發生率均差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 5個不同時間點三組患者Non-HDLC、LDL-C達標情況比較（例）

表2 不同non-HDLC、LDL-C達標情況患者的預后比較（例）

2.3 影響患者全因死亡率的多因素分析 結合前述分析結果，將可能影響患者全因死亡率的危險因素納入logistic風險模型，結果發現，年齡≥80歲是影響患者全因死亡率的不可更改的獨立性危險因素（OR＞1，P＜0.001），單 non-HDL-C達標、雙達標是影響患者全因死亡率的獨立性保護因素（OR＜1，P＜0.05）。見表3。

表3 影響患者全因死亡率的多因素分析

2.4 不同時間點60～＜80歲組、≥80歲組用藥安全性比較 隨訪過程中，60～＜80歲組、≥80歲組均未出現AST、ALT超過上限值3倍、CK超過上限值5倍及eGFR下降超過50%的情況。主要不良反應包括肌痛且CK＜5倍上限、無癥狀且CK＜5倍上限、AST＜3倍上限、ALT＜3倍上限、eGFR下降＜50%等。兩個年齡組患者在5個時間點的不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

3 討論

他汀類藥物是一類常用的調脂藥物，主要以羥甲基戊二酰輔酶A還原酶為作用靶點，限制肝臟TC合成，增加肝臟LDL受體的數量，從而加速LDL-C清除效率［12］。同時，還具有抗氧化應激反應、穩定斑塊、抗血小板等多重功能，在CHD中的應用范圍廣泛。早在1998年，一項大型的臨床試驗CURVES研究［13］就比較了當時所有上市的他汀類藥物的療效，結果發現，阿托伐他汀的降脂效應最強，其后依次為辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。后續的ASTEROID研究［14］加入了對瑞舒伐他汀的研究，發現瑞舒伐他汀的降脂效果明顯好于其他他汀類。但既往的研究并不是針對CHD合并T2DM的老年患者所進行，且這些大型的臨床試驗都未納入non-HDL-C為指標，因此，有必要對這一類特殊人群他汀類藥物的應用進行研究。

LDL、non-HDL-C被認為是目前最主要的兩種血脂控制指標。本研究發現，隨著出院時間的延長，三組患者的non-HDL-C與LDL-C達標率逐漸升高，且均在12個月時達峰，隨后逐漸下降，這可能與患者的服藥依從性有關。美國內分泌協會的相關指南指出［15］，單純 CHD患者推薦的 LDL-C上限為1.8 mmol／L，若同時合并 T2DM，推薦同時評估non-HDL-C與LDL-C。在本研究中，雙不達標組、單LDL-C達標組、單non-HDL-C達標組及雙達標組的全因死亡率指標差異有統計學意義，雙不達標組的死亡率最高，單達標組次之，雙達標組的死亡率最低。行多因素分析后更發現，年齡≥80歲是影響患者全因死亡率的不可更改的獨立性危險因素，而單non-HDL-C達標、雙達標是獨立性保護因素。這直接表明，對于老年CHD合并 T2DM患者而言，LDL-C聯合non-HDL-C的預測效能更好。

他汀類的副作用主要集中于肝毒性和肌肉毒性，在用藥初期的3個月內，可能會出現一過性肝酶升高，但并不一定證明存在實質性的肝損傷，這種肝酶水平的波動在老年人、糖尿病人、肥胖癥患者中更為明顯［16-18］。他汀類產生肌肉毒性的機制尚不十分清楚，可能與呼吸鏈電子傳遞中斷、胞內鈣平衡破壞有關，主要表現為磷酸肌酸激酶異常波動，尤其是初次使用6個月內。一般認為，出現以下情況需立即停藥：（1）年齡≥80歲，AST、ALT超過正常上限2倍。（2）年齡 ＜80歲，AST、ALT超過正常上限3倍。（3）CK超過正常上限5倍且（或）伴有肌痛、乏力、易困等他汀類藥物相關不良反應。（4）eGFR下降≥50%。考慮到年齡因素對心血管病不可更改的危險作用，本組將患者進一步分為60～＜80歲組與≥80歲組，結果發現，在隨訪過程中，兩組均未出現上述停藥指征，且兩個年齡組患者在5個時間點的不良反應發生率差異無統計學意義。這提示臨床，長程、規律的他汀類藥物對高齡CHD合并T2DM患者具有較高的安全性，且這種安全性在不同年齡層次的患者中差異無統計學意義。但臨床醫師在隨訪過程中，仍應注意肝酶水平、肌痛等因素的監測，防治嚴重并發癥的產生。

表4 不同時間點60～＜80歲組、≥80歲組用藥安全性比較（例）

本研究發現，對CHD合并T2DM患者而言，阿托伐他汀與瑞舒伐他汀的短期療效優于辛伐他汀，但遠期效果無明顯差異，長期應用他汀類藥物安全性較高。