IgG4相關性自身免疫性胰腺炎與糖尿病

李美姿 楊愛明

中國醫學科學院北京協和醫學院 北京協和醫院消化內科，北京 100730

【提要】 近年來IgG4相關性自身免疫性胰腺炎(AIP)作為新的臨床疾病概念被提出，受到廣泛的研究與關注。由于胰腺為該病受累器官，胰腺內分泌功能的受損也受到越來越多的關注。AIP合并糖尿病的相關研究較少，其發病機制、 臨床特點、病理和治療仍尚未明確。本文從流行病學、發病機制、診斷評估、治療監測等方面對現有研究進行綜述，旨在幫助臨床醫師識別和區分AIP繼發的糖尿病并進行相應治療。

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一類由免疫介導的，累及多器官(包括胰腺、膽道系統、肝臟、肺臟、腎臟、甲狀腺、唾液腺和淋巴結等)的炎癥性疾病[1]，血清學上出現特征性的IgG4水平升高[2]。胰腺受累是IgG4-RD中首個被發現與血清IgG4升高有關的器官病變[3]，由此自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)與IgG4-RD關聯起來。目前AIP在組織病理學上分兩種亞型，Ⅰ型，即淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis, LPSP)，Ⅱ型，即特發性導管中心性胰腺炎(idiopathic duct centric pancreatitis, ICDP)[4]。Ⅰ型是IgG4-RD的胰腺表現，又稱IgG4相關性AIP。由于胰腺為本病受累器官，臨床上發現部分患者伴糖耐量受損或糖尿病，糖尿病可以是AIP的第一個也是唯一的臨床表現[5]，且對AIP的激素治療反應不一，預后亦存在差異。本文從流行病學、發病機制、診斷評估、治療監測等方面對現有研究進行綜述，幫助臨床醫師識別和區分AIP繼發的糖尿病并進行相應診療。

一、流行病學

Ⅰ型AIP常發生于中老年男性，平均發病年齡為66歲，男女比例為3.2∶1[6]。患者可出現發熱、背痛、體重下降等非特異癥狀[7]。梗阻性黃疸是Ⅰ型AIP最常見的臨床表現，腹痛及腹部不適也是常見癥狀[8]；另有部分患者會出現區域性門脈高壓，引起食管、胃底靜脈曲張，具體病理生理機制尚未明確。AIP患者除胰腺外分泌功能受損的相應表現外，亦常表現出胰腺內分泌功能減退，42%～78%的AIP患者合并糖尿病[9]，其中34%～43%的患者在診斷AIP前已經患有糖尿病，52%～57%的患者診斷AIP同時發生糖尿病，9%～14%的患者在使用糖皮質激素治療AIP后發生糖尿病[10]。臨床上發現，糖尿病控制不佳是部分AIP患者首次就診的原因[11]。

二、發病機制

AIP的發病機制尚不明確，免疫機制、感染以及遺傳等因素可能共同參與其中。關于AIP合并糖尿病的發病機制亦尚無定論，許多患者可能同時存在這兩種病理過程。Tanaka等[9]首先報道了AIP患者經糖皮質激素治療后胰島素分泌有所改善。研究發現，胰腺活檢的組織病理除表現出AIP特征性的胰腺彌漫性腫大、腺泡萎縮及導管狹窄外，均有炎癥細胞浸潤至導管周圍和廣泛的纖維化。胰島主要被CD8+T細胞浸潤，后者可能在選擇性破壞胰島β細胞中起重要作用。與2型糖尿病(T2DM)相比，AIP合并糖尿病患者胰島β細胞占胰島細胞體積百分比明顯減少，而α和σ細胞無明顯差別[12]。同時，Farris等[13]研究發現IgG4陽性的漿細胞通常不會滲入胰島，表明IgG4陽性細胞不直接導致AIP內分泌細胞減少。這些組織學結果與臨床發現一致，即大部分AIP合并糖尿病的患者屬于胰島素缺乏，而非胰島素抵抗。而導管細胞主要由CD8+或CD4+T細胞以及少數B細胞、巨噬細胞和NK細胞包圍。這些免疫細胞可以調節多種細胞因子通過以下方式影響胰腺內分泌功能：(1)上調胰腺導管細胞的HLA-Ⅱ類分子的異常表達；(2)抑制殘留β細胞分泌胰島素[14]；(3)誘導胰腺導管產生一氧化氮(NO)[15]，引起線粒體功能異常和細胞核內DNA損傷，從而引起胰島β細胞的損傷；(4)抑制胰島前體細胞向β細胞分化。此外，快速炎癥細胞浸潤和纖維化導致外分泌胰腺血流減少，造成胰島細胞激素分泌功能失調[16]。另外研究發現，與單純T2DM和非糖尿病患者相比，在AIP合并糖尿病患者胰腺組織中，導管胰島前體細胞(特別是其核中)胰島素啟動因子1(insulin promoter factor-1, IPF-1)表達明顯增強，表明IPF-1在胰島細胞分化和最終β細胞恢復中起關鍵作用，但具體機制尚不明確。雖有報道糖皮質激素治療AIP后胰島素分泌功能有所改善，但也有一部分AIP合并糖尿病的患者在激素治療后無明顯改善甚至出現血糖控制惡化。因此，糖皮質激素在胰腺內分泌功能中的確切作用仍存在爭議。

42%～78%的AIP患者可觀察到暫時或持續的高血糖癥，然而尚不清楚高血糖在多大程度上影響AIP的進程。近期一項動物模型研究表明，高血糖不會促進AIP的惡化，相反會減弱這一進程[17]。該結果提示可能不需要對AIP患者的血糖濃度進行過于嚴格的調整。具體機制有待進一步明確。

三、診斷與評估

目前AIP尚無國際統一診斷標準，隨著對該病認識的不斷加深，診斷標準也在逐漸完善。2010年國際胰腺病學會發布了AIP診斷標準國際共識(ICDC)[18]，該共識首次對Ⅰ型AIP分別從影像學(包括胰腺實質和胰腺導管)、血清學、胰腺外器官受累(OOI)、組織病理學和診斷性激素治療5個方面進行了闡述，強調了影像學檢查在 AIP 診斷中的重要地位。AIP患者的血糖符合糖尿病的診斷標準即可診斷為 AIP合并糖尿病，患者的臨床表現、實驗室檢查及激素治療效果有助于鑒別合并糖尿病的分型：合并1型糖尿病( T1DM)時常有抗胰島細胞抗體(ICA)和抗酪氨酸磷酸酶(IA-2)抗體陽性以及胰島素分泌缺乏；合并 T2DM時表現為胰島素抵抗，但糖尿病相關抗體常為陰性；糖尿病發生在AIP之后或同時發病常被認為是AIP繼發糖尿病，表現為糖化血紅蛋白水平輕度升高，胰島素分泌缺乏而非抵抗，谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)和IA-2常為陰性[9,12,16]。由于糖皮質激素治療可改善一部分AIP繼發糖尿病患者的血糖，而對于單純糖尿病來說糖皮質激素無效，甚至反而導致血糖控制的惡化，所以判斷AIP與糖尿病的繼發或共病關系尤為重要，除了臨床表現外，需要進一步尋找特異的輔助檢查進行鑒別。

由于AIP可導致胰腺內分泌功能受損，因此在臨床擬診AIP并且滿足糖尿病診斷標準時，應對患者的胰腺內分泌功能進行評估，胰島β細胞和α細胞是評估重點。Ito等[16]首次證明了AIP合并糖尿病的患者β細胞胰島素分泌和α細胞胰高血糖素分泌功能障礙，這意味著AIP中的內分泌功能障礙是繼發性胰腺糖尿病，與原發性糖尿病不同，后者的胰高血糖素分泌功能保留。故通過初步評估胰島α、β細胞功能可推測糖尿病是否繼發于AIP，并在一定程度上可以預測血糖控制對于糖皮質激素的治療反應。

四、治療與監測

目前，糖皮質激素被普遍認為是AIP的標準治療方案，絕大部分患者經糖皮質激素治療后的臨床癥狀、影像學及實驗室檢查結果均有明顯改善，激素治療后緩解率達98%[19]。如果激素治療效果欠佳，可改用或聯用免疫調節劑或應用生物制劑。AIP緩解定義為AIP的臨床癥狀消失，胰腺和(或)胰腺外的影像學表現好轉；單獨的生物化學及血清學指標變化，包括血清IgG4水平升高不視為AIP復發[20]。越來越多的證據表明，一部分AIP引起的糖尿病會隨著糖皮質激素治療而改善，而單純的T2DM通常會由于類固醇的不良反應而惡化[21-22]。糖皮質激素可能通過抑制病變組織內淋巴細胞和巨噬細胞釋放細胞因子，抑制HLA-Ⅱ類分子在導管細胞上的表達，阻斷AIP中的炎癥級聯反應的進展；減少β細胞損傷，促進胰島再生，最終恢復胰島素分泌。同時由于胰腺浸潤性炎癥細胞和纖維母細胞的消退，胰管狹窄緩解引起的胰液流量增加，胰腺外分泌功能也會得到一定程度的改善[12,21]。

臨床上發現，盡管一部分糖尿病患者被認為是因AIP胰腺內分泌功能受損所致，其血糖控制對糖皮質激素的反應也不盡相同。Takeshima等[11]發現α和β細胞功能之間的不平衡導致一些AIP患者的糖尿病控制不佳，與細胞學相結合的胰腺內分泌功能檢查可能有助于評估和治療AIP中的糖尿病。因此，AIP中突出的胰島內炎癥和血管分布減少可能影響胰腺內分泌功能，胰腺內分泌細胞新生和相對胰島功能保存可以解釋AIP治療過程中反應不一的糖耐量受損變化。

有研究認為，在AIP早期使用糖皮質激素能改善血糖，而對于疾病進展相對較長的患者來講，血糖改善不明顯[22]；既往合并糖尿病患者對于AIP的糖皮質激素治療反應不佳，而新發糖尿病患者則治療反應較好[23]。Miyamoto等[10]指出，糖皮質激素對葡萄糖耐量的長期積極作用可能大于抵消胰島素作用的短期負面影響。在胰腺內分泌功能破壞之前及時進行AIP診斷和糖皮質激素治療，改善繼發于AIP的糖尿病預后是至關重要的[5]。如果能在診斷AIP繼發糖尿病的同時，對胰腺內分泌功能的破壞程度進行評估，可以從一定程度上預測血糖對于糖皮質激素的反應，估計預后。

研究發現在病變胰腺組織的胰島內主要觀察到淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化改變。在這種情況下，即使應用糖皮質激素治療，組織學變化及內分泌功能的損傷也很難逆轉。在疾病進程早期，當僅有T淋巴細胞等調節障礙影響胰島細胞及胰腺導管細胞及其功能，而并未發生組織病理學變化時，糖皮質激素可能對內分泌功能恢復有顯著影響。因此，在AIP早期識別疾病狀態并開始糖皮質激素治療可能是減緩內、外分泌功能受損所必需的[21]。Masuda等[24]研究糖皮質激素治療AIP后胰腺萎縮與糖尿病之間的關系，發現治療后胰腺萎縮的患者糖尿病的新發率更高，同時原有糖尿病的患者血糖控制無改善或惡化的發生率更高。在該研究中，糖皮質激素治療后觀察到的胰腺萎縮表明患者在治療前可能已處于AIP晚期。

但另一方面，確有AIP患者在糖皮質激素治療開始后發展為糖尿病。值得注意的是，在Miyazawa等[23]研究中所有經糖皮質激素治療后出現糖尿病的患者在治療前都表現出糖化血紅蛋白臨界水平。另外，對于治療過程中出現無法控制糖尿病惡化的AIP患者，允許在臨床緩解后停止糖皮質激素治療，同時應密切監測警惕AIP的復發。

總之，糖皮質激素是目前AIP的一線治療，由于胰腺為本病受累器官，胰腺內分泌功能的受損受到越來越多的關注。目前AIP合并糖尿病的相關研究較少，其發病機制、 臨床特點、病理和治療仍尚未明確。AIP中的糖耐量受損作用因素眾多且復雜，可能包括胰島損傷程度、細胞因子、α和β細胞功能之間的平衡以及糖皮質激素誘導的胰島素抵抗等[11]。由于AIP本身和糖皮質激素治療都有并發糖尿病的風險，早期識別AIP與糖尿病的繼發或共病關系顯得至關重要，預測AIP患者在使用糖皮質激素治療前胰腺內分泌功能的恢復也是未來研究的一個重要問題。

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