經(jīng)顱直流電刺激的作用機(jī)制及在腦卒中康復(fù)中的應(yīng)用進(jìn)展

汪文靜，李甲笠，張思聰，單春雷

腦卒中是指由各種原因造成的急性腦血管循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致大腦半球或腦干局灶型神經(jīng)功能缺損，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率及高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，給社會和家庭帶來了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中國每年腦卒中患者高達(dá)200萬左右，而且還以每年8.7%的增長率迅速增長，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出全球平均水平[1]。腦卒中已成為我國居民第一位的致死病因，且幸存者中75%遺留有不同程度的功能障礙，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[2]。腦卒中的康復(fù)研究早已迫在眉睫，在眾多康復(fù)治療方法中，結(jié)合經(jīng)顱電刺激(transcranial electrical stimulation, tES)的腦卒中康復(fù)研究已經(jīng)出現(xiàn)在臨床當(dāng)中，與傳統(tǒng)康復(fù)治療不同的是，它通過改善突觸可塑性而調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性，自上而下調(diào)節(jié)大腦功能，相較于傳統(tǒng)自下而上的康復(fù)方法是一種新的理念。

經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)是tES的一種模式，它產(chǎn)生的極化電流通過與頭皮接觸的電極穿過顱骨，使皮質(zhì)靜息膜電位產(chǎn)生極化或超極化反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元膜電位的強(qiáng)度和自發(fā)放電頻率。因此它可以調(diào)節(jié)大腦區(qū)域或大腦網(wǎng)絡(luò)的興奮性，并通過產(chǎn)生即時(shí)或長時(shí)程后遺效應(yīng)，來改善腦卒中后功能損傷腦區(qū)或相關(guān)腦區(qū)的突觸可塑性，從而改善患者的功能障礙。目前已有研究證實(shí)，tDCS對認(rèn)知障礙[3]、抑郁[4]、疼痛[5]、失語和腦卒中后功能障礙等有改善作用[6-8]。本文通過回顧tDCS治療腦卒中后功能障礙的相關(guān)文獻(xiàn)，探討其作用機(jī)制，總結(jié)其在腦卒中康復(fù)中的研究進(jìn)展和亟待解決的問題。

1 tDCS的作用機(jī)制

1.1 對靜息膜電位的改變 突觸膜的極性變化受許多其它細(xì)胞、離子或者神經(jīng)遞質(zhì)的影響。Hiromu等[9]的研究表明陽極tDCS(anode tDCS, a-tDCS)可以誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增加，由于膠質(zhì)細(xì)胞與突觸之間的相互作用，使得突觸的可塑性增強(qiáng)。N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid, NMDA)是腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它的含量可以影響突觸膜電位的極性改變。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠引起細(xì)胞膜超極化改變，并抑制神經(jīng)元的活動。研究表明[10]將M1區(qū)的tDCS與NMDA受體拮抗劑右美沙環(huán)(DMO)和Na+通道阻斷劑卡馬西平(CBZ)聯(lián)合應(yīng)用，用TMS檢測，發(fā)現(xiàn)DMO可以抑制陽極和陰極tDCS的后遺效應(yīng)，它提示NMDA受體參與了兩種極性tDCS誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性，而CBZ選擇性地消除了a-tDCS的效應(yīng)。當(dāng)NMDA被阻斷時(shí)，tDCS并不影響弱活性突觸的興奮性，所以突出了tDCS作為突觸可塑性調(diào)節(jié)劑而非誘導(dǎo)劑的作用[10]。此外，磁共振波譜提供的證據(jù)表明，a-tDCS誘導(dǎo)局部GABA的減少，而陰極tDCS(cathode tDCS, c-tDCS)導(dǎo)致谷氨酸能神經(jīng)元活動減少，同時(shí)GABA也減少，研究者推測這可能是由于這兩種神經(jīng)遞質(zhì)之間高度相關(guān)的生化關(guān)系所致[11]。

1.2 對局部皮質(zhì)和腦網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系的調(diào)節(jié) tDCS不僅可以直接調(diào)節(jié)刺激電極下大腦區(qū)域突觸的電活動，而且還可以調(diào)節(jié)與刺激區(qū)域功能相關(guān)的局部皮質(zhì)和大腦網(wǎng)絡(luò)的活動[12]。tDCS促進(jìn)大腦局部區(qū)域網(wǎng)絡(luò)活動早在2003年就被報(bào)道，而且其在局部神經(jīng)元的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)比單個(gè)神經(jīng)元更加敏感，因?yàn)閠DCS會誘導(dǎo)各種皮質(zhì)和皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)的功能連接、同步性和共振活動[13]。近些年利用功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)技術(shù)對tDCS的研究越來越多，從腦功能連接方面揭示了一些tDCS的作用機(jī)制。例如，tDCS作用于右側(cè)額下回，即使時(shí)間很短也可以參與調(diào)節(jié)與控制認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的功能活動和連接，tDCS產(chǎn)生的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控依賴于腦網(wǎng)絡(luò)潛在的狀態(tài)和刺激的極性[14]。Guo等[15]發(fā)現(xiàn)a-tDCS刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)時(shí)，與假刺激相比，a-tDCS促進(jìn)了丘腦與顳葉和左尾狀核之間的功能連接。另外，在疼痛的治療中，a-tDCS作用于初級運(yùn)動皮質(zhì)(primary motor cortex, M1)后使后丘腦、基底節(jié)區(qū)、杏仁核、扣帶回、中央前回、中央后回和DLPFC等中樞疼痛網(wǎng)絡(luò)的激活增強(qiáng)，而c-tDCS不會激活此區(qū)域的疼痛網(wǎng)絡(luò)[16]。腦電圖研究顯示，在慢性腦卒中患者中，a-tDCS作用在患側(cè)M1可使同側(cè)M1、頂葉皮質(zhì)，以及對側(cè)額顳葉皮質(zhì)之間的連接增強(qiáng)[17]。

1.3 對神經(jīng)元和腦網(wǎng)絡(luò)的后遺效應(yīng) 藥理學(xué)研究證實(shí)，膜電位的極化改變是tDCS后遺效應(yīng)的主要機(jī)制，這些后遺效應(yīng)會在神經(jīng)元和腦網(wǎng)絡(luò)中持續(xù)數(shù)分鐘甚至數(shù)小時(shí)。刺激后遺效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間與刺激的作用時(shí)間、作用部位、作用強(qiáng)度和刺激局部神經(jīng)遞質(zhì)含量等有關(guān)。短時(shí)間(幾秒)的刺激足以引起膜電位的改變，但是這些改變的持續(xù)時(shí)間不會比刺激時(shí)間長[18]。長時(shí)間的刺激(幾分鐘)可以引起持續(xù)一個(gè)小時(shí)或幾小時(shí)的興奮性改變[19]。Nitsche等報(bào)道[20]tDCS在運(yùn)動皮質(zhì)持續(xù)一段時(shí)間后可調(diào)節(jié)運(yùn)動誘發(fā)電位(motor evoke potential, MEP)的幅值，持續(xù)一個(gè)小時(shí)左右，他們發(fā)現(xiàn)5～7min的刺激會誘導(dǎo)較短時(shí)的后遺效應(yīng)，而延長刺激時(shí)間會使后遺效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間變長。此外鈣依賴的谷氨酸能受體被認(rèn)為是tDCS后遺效應(yīng)中的關(guān)鍵物質(zhì)，因?yàn)樗茏钄嗔薔MDA受體，降低tDCS 對皮質(zhì)興奮性的影響[10]。無論刺激極性如何，tDCS均可減少局部GABA的含量[21]。

2 tDCS在腦卒中后康復(fù)中的作用

2.1 tDCS在腦卒中后運(yùn)動康復(fù)中的作用 腦卒中后，病灶側(cè)大腦皮質(zhì)主要表現(xiàn)為突觸功能降低，如興奮性降低、突觸連接傳遞功能減弱或者消失等，將會阻礙相關(guān)功能的恢復(fù)。一方面神經(jīng)突觸具有可塑性，它與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、損傷后修復(fù)以及學(xué)習(xí)記憶等功能有著密切的聯(lián)系。另一方面，因?yàn)槟X卒中后半球間相互制約的平衡被打破，所以功能將會出現(xiàn)紊亂。a-tDCS可增強(qiáng)患側(cè)突觸的可塑性，直接改善損腦傷區(qū)的皮質(zhì)興奮性，c-tDCS可抑制健側(cè)皮質(zhì)興奮性，降低健側(cè)對患側(cè)的抑制作用，由上而下調(diào)節(jié)大腦，恢復(fù)半球間的相對平衡[22]。有研究證實(shí)腦卒中后不同時(shí)間點(diǎn)介入tDCS，效果是有差異性的。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠缺血性損傷后1周行a-tDCS作用于患側(cè)初級運(yùn)動皮質(zhì)10d，較損傷后1d行a-tDCS 10d，運(yùn)功功能指數(shù)和平衡木實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其功能恢復(fù)更為顯著[23]。Kim等[24]研究tDCS對亞急性期腦卒中患者運(yùn)動功能的影響，該研究對a-tDCS組、c-tDCS組和sham組三組進(jìn)行干預(yù)，干預(yù)10次每次20min，利用TMS在患者患側(cè)和非受累側(cè)監(jiān)測MEP，應(yīng)用Fugl-Meyer Assessment (FMA)評價(jià)患者手功能恢復(fù)，改良Barthel指數(shù) (MBI)評估患者的整體功能情況，結(jié)果顯示，6個(gè)月后c-tDCS作用在健側(cè)M1組較假刺激組FMA得分顯著提高，a-tDCS組FMA有升高趨勢。此研究證明tDCS對腦卒后運(yùn)動功能障礙具有潛在的改善作用。另有研究表明將a-tDCS作用于患側(cè)M1對慢性腦卒中患者偏癱側(cè)上肢運(yùn)動功能也有明顯的改善作用[7]。但是Kang等[25]篩選出20個(gè)使用c-tDCS抑制非受累側(cè)M1活動的研究，得出c-tDCS也可以明顯改善慢性腦卒中患者的運(yùn)動功能，但是對急性和亞急性腦卒中患者未發(fā)現(xiàn)顯著的影響。所以tDCS治療腦卒后運(yùn)動功能的策略現(xiàn)在還未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這是否和病情的嚴(yán)重程度、病程長短、梗死灶的面積大小和刺激時(shí)間的長短等有關(guān)，有待我們進(jìn)一步研究。相較于傳統(tǒng)刺激單側(cè)腦區(qū)的tDCS，雙側(cè)tDCS作用效果也得到了證明。例如患側(cè)a-tDCS和非受累側(cè)c-tDCS同時(shí)作用于腦卒中患者的M1，能夠提高患者偏癱側(cè)手的握力和精細(xì)活動[26]。a-tDCS同時(shí)刺激患側(cè)M1和對側(cè)DLPFC兩個(gè)腦區(qū)與假刺激相比，亞急性腦卒中患者9秒釘板完成時(shí)間和視覺刺激反應(yīng)時(shí)間顯著降低[27]。另一項(xiàng)薈萃分析顯示無論是患側(cè)M1的a-tDCS，或非受累側(cè)M1的c-tDCS，還是患側(cè)a-tDCS與對側(cè)c-tDCS的雙側(cè)半球同時(shí)刺激，對運(yùn)動學(xué)習(xí)都有中長期影響[28]。

2.2 tDCS在腦卒中后言語康復(fù)中的作用 慢性語言障礙是腦卒中后最嚴(yán)重的后果之一，約三分之一的腦卒中幸存者患有失語癥[29]，經(jīng)常由左半球損傷引起。一般來說，tDCS治療語言障礙的基本機(jī)制是受損左半球剩余語言區(qū)與完整右半球的半球間競爭[30]。一項(xiàng)在健康人中的研究證實(shí)，a-tDCS作用在左側(cè)大腦外側(cè)裂后部(posterior perisylvian region, PPR)能夠顯著提高健康被試者視覺圖片命名的速度[31]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，a-tDCS作用于健康人左側(cè)DLPFC時(shí)，也提示圖片命名的反應(yīng)時(shí)間縮短，此研究作者推斷，負(fù)責(zé)詞匯檢索處理的大腦網(wǎng)絡(luò)是由作用在左側(cè)DLPFC的a-tDCS促進(jìn)的[32]。在腦卒中后失語癥患者中應(yīng)用a-tDCS作用于左側(cè)M1，能夠顯著促進(jìn)患者圖片命名能力的恢復(fù)[33]。汪潔等[34-35]的系列研究顯示，a-tDCS作用于左側(cè)PPR可以提高腦卒中恢復(fù)期失語癥患者的圖命名、動作圖的命名和聽覺詞與圖匹配任務(wù)的正確率。而且他們還比較了左側(cè)Broca區(qū)a-tDCS和右側(cè)Broca鏡像區(qū)c-tDCS的療效，結(jié)果顯示左側(cè)Broca區(qū)的a-tDCS對命名能力的改善更加顯著[36]。

2.3 DCS在腦卒中后認(rèn)知康復(fù)中的作用 腦卒中患者可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，主要與執(zhí)行功能有關(guān)。近些年，通過tDCS改善工作記憶、長期記憶和學(xué)習(xí)能力已在健康受試者中得到證實(shí)[37]。臨床研究顯示，a-tDCS作用于腦卒中患者患側(cè)DLPFC可以在注意力集中、圖形記憶、邏輯推理和反應(yīng)行為等方面改善認(rèn)知功能，證明tDCS是一種安全有效的神經(jīng)康復(fù)方式[38]。另一項(xiàng)研究顯示，a-tDCS刺激左側(cè)DLPFC能夠明顯改善患者神經(jīng)心理測試中的語言測試，證實(shí)a-tDCS可成功應(yīng)用于腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者的治療[39]。臨床試驗(yàn)中，將a-tDCS作用在患側(cè)頂葉皮質(zhì)，c-tDCS作用于對側(cè)眶上緣；或者將a-tDCS作用在患側(cè)頂葉皮質(zhì)，c-tDCS作用在對側(cè)頂葉皮質(zhì)，兩種策略治療偏側(cè)忽略癥患者后，再對其進(jìn)行問卷調(diào)查及生活質(zhì)量評估，結(jié)果表明能夠顯著改善患者的偏側(cè)忽略的癥狀[40]。

2.4 tDCS在腦卒中后情感障礙康復(fù)中的作用 腦卒中后抑郁癥(post-strokedepression, PSD)是腦卒中患者最常見的情感障礙。PSD不僅造成患者情感上的痛苦，而且還影響其肢體功能、認(rèn)知功能的康復(fù)進(jìn)度，導(dǎo)致他們生活質(zhì)量和疾病預(yù)后效果的下降，甚至造成死亡等嚴(yán)重不良影響。目前藥物是PSD的主要治療方式，其療效有限且副作用較大[41]。tDCS具有調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性的作用，可能是一種替代方法。在抑郁癥的治療中，a-tDCS可增強(qiáng)左側(cè)DLPFC的神經(jīng)活性，c-tDCS可降低右側(cè)DLPFC的神經(jīng)活性[42]，誘導(dǎo)雙側(cè)DLPFC功能結(jié)構(gòu)的平衡[43]。有研究顯示30min2mA左側(cè)DLPFC 的a-tDCS是一種安全的治療手段，可能對PSD是有利的[44]。另外，PSD伴失語癥的患者在雙側(cè)DLPFC應(yīng)用a-tDCS的研究中證明，tDCS能夠明顯改善患者的情緒，并且大部分患者能夠接受。個(gè)案報(bào)道，a-tDCS作用于PSD伴認(rèn)知障礙患者的左側(cè)DLPFC，通過漢密爾頓抑郁評定、蒙特利爾認(rèn)知評估和簡易精神狀態(tài)等檢查方法評估，結(jié)果顯示此方法能夠顯著改善患者的情緒障礙和認(rèn)知障礙[45]。

3 tDCS的安全性

tDCS的應(yīng)用相對安全，但是有文獻(xiàn)報(bào)道被試治療局部出現(xiàn)刺痛和頭暈等不良反應(yīng)的事件[24]，但目前為止未見引發(fā)癲癇的報(bào)道。以下情況應(yīng)禁止進(jìn)行治療：使用植入式電子裝置；顱內(nèi)有金屬植入器件；生命體征不穩(wěn)定；局部皮膚損傷或炎癥; 有出血傾向； 有顱內(nèi)壓增高; 存在嚴(yán)重心臟疾病; 急性大面積腦梗塞； 癲癇；刺激區(qū)域有痛覺過敏。在排除禁忌癥后，我們應(yīng)用tDCS時(shí)注意控制電流強(qiáng)度、作用面積的大小及其刺激時(shí)間的長短，盡量降低tDCS治療被試者產(chǎn)生的副作用，從而提高治療的安全性。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，tDCS作為一種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，由于它具有無創(chuàng)、無痛、易于操作、效果顯著等優(yōu)勢，已被廣泛應(yīng)用于腦功能康復(fù)的研究中。tDCS從腦功能機(jī)制出發(fā)，調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元的活性，“自上而下”與傳統(tǒng)“自下而上”為主的康復(fù)訓(xùn)練相結(jié)合，有望達(dá)到上下聯(lián)動，標(biāo)本兼治的效果。然而，在目前的研究中尚存在一定的局限性：①tDCS的機(jī)制尚不完全清楚；②tDCS缺乏聚焦性，刺激時(shí)間的長短、刺激強(qiáng)度的設(shè)定對療效的影響需進(jìn)一步研究。因此在未來的研究中，使用高精度tDCS可能是一種新的工具提高研究精準(zhǔn)度。目前影像研究技術(shù)較為成熟，我們可以更多的借助影像技術(shù)，例如，在使用tDCS的過程中利用fMRI的高空間分辨力、腦電的高時(shí)間分辨率來監(jiān)測腦功能變化，研究其作用機(jī)制。另近外紅外光譜和腦磁圖也可以應(yīng)用于研究tDCS在大腦中的調(diào)節(jié)作用，幫助我們深入了解tDCS的機(jī)制，突破其局限性，以便于更高效、更科學(xué)地利用此治療方法?？傮w來說，tDCS在腦卒中康復(fù)中具有非常大的治療潛力。