腸道微生態及腸道菌群失調與腸易激綜合征關系的現狀研究

陳鑫麗 王穎穎 張爍*

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見的慢性功能性胃腸疾病，發病機制復雜，包括腸道動力異常，內臟高敏感，腦-腸軸調節異常，精神心理因素等［1］。臨床主要表現為腹痛、腹脹或腹部不適，排便習慣與大便性狀異常。流行病學顯示［2］，IBS是全球患病率較高的疾病，世界范圍內的患病率達到5%～25%，其中西方國家為15%～20%，我國為5%～10%左右。IBS的診斷主要基于目前國際上認同的羅馬標準［3］。該標準對癥狀頻率的定義清晰，分型方法相對簡單，適合在我國臨床應用。近年來，腸道微生態的研究較多，有關于腸道微生態及腸道菌群失調與IBS關系的研究日益成為熱點，且國內外的Meta分析顯示益生菌治療對IBS患者的癥狀有明顯改善作用。

1 腸道微生態

1.1 腸道微生態系統 腸道是一個復雜的微生態系統，包括需氧菌、厭氧菌和兼性厭氧菌。健康成人的胃腸道細菌約有1014個，十二指腸與胃相連，其中的微生物與胃相似。從十二指腸到回腸pH呈梯度升高，細菌的數量也隨梯度開始增加。回腸菌數達103～107個，以厭氧菌為主，主要有雙歧桿菌、擬桿菌等。大腸中存在大量細菌，包括雙歧桿菌、擬桿菌屬、梭桿菌屬［4］。

厭氧無芽胞菌在成人腸道中占有優勢比例［5］，種類有類桿菌、優桿菌、消化球菌和雙歧桿菌。占中等數量的是乳桿菌、韋榮菌，而大腸桿菌和腸球菌不到總數的1%。但以上比例關系會由于不同人的生理和病理狀況不同而有差別。

1.2 微生態系統的功能 腸道共棲菌和宿主相互作用，維持生態平衡。一方面參與腸道的感覺、運動功能，另一方面通過腸道運動清除腸腔內多余的細菌以控制腸道微生態。腸道微生態系統的功能正常對人體有著不可或缺的意義［6］。在腸黏膜上皮定居的常駐菌，構成機體的一道重要保護屏障，防御病原體的侵犯，對防治疾病、特別是消化道疾病具有重要意義；腸道菌群還可以合成多種維生素提供人體所需；腸道菌群生產的各種酶類參與人體的物質代謝；且研究顯示，雙歧桿菌有一定的抑瘤作用。

2 腸道微生態與IBS

2.1 IBS患者腸道菌群分析 大量文獻表明，IBS患者存在腸道微生態失調，菌群的數量和比例及菌種與正常人有明顯差別。實驗研究［7］通過對IBS患者和正常人糞便微生物的對比發現，不同亞型組的IBS患者的腸道菌群變化不一致，但各組的雙歧桿菌較正常人均明顯減少，而腸桿菌數量顯著增多（P＜0.05），且這種變化可能是引起IBS癥狀的原因。臨床研究亦提示IBS不同亞型腸道菌群變化存在差異，IBS-D患者雙歧桿菌和乳酸菌數量減少明顯高于IBS-C患者［8］，且IBS-C患者伴有消耗乳酸鹽和H2的細菌減少，其產甲烷菌和還原型產乙酸菌減少［9］。其他文獻［10］也發現IBS患者菌群的異常-IBS患者的雙歧桿菌和乳酸桿菌減少，并具有更多的兼性細菌例如腸球菌等。

臨床研究顯示［11］，正常傳輸型便秘患者和對照者的甲烷短桿菌檢出率明顯低于慢傳輸型便秘患者，產甲烷菌可影響結腸傳輸，但與糞便性狀無關，故甲烷短桿菌與IBS臨床癥狀的關系具有進一步挖掘的價值。在研究中學者還進行腸道定植抗力的檢測［12］，即檢測糞便標本中長雙歧桿菌和腸桿菌的比值（B/E 值），B/E＞1 則提示腸道菌群組成正常；B/E＜1 則提示腸道菌群失調，且B/E 比值越低，表示菌群失調越嚴重。故該值可以作為評估腸道菌群狀況的一個重要指標。在IBS患者中B/E平均＜1，對照組＞1（P＜0.01），即表明其腸道定植抗力減弱，微生態失調。

腸道微生態失調還包括菌群的定位轉移，也稱移位，是指原存在于腸腔內的細菌和（或）內毒素，通過某種途徑越過腸黏膜屏障，進入腸系膜淋巴結、門靜脈系統，繼而進入體循環以及肝、脾、肺等遠隔器官的過程。

2.2 IBS患者腸道微生態失調的機制 導致IBS患者腸道微生態失調的因素眾多，概括如下［13］：小腸細菌過度增殖；長期焦慮、應激狀態；腸道感染；長期使用廣譜抗生素；膳食結構不良導致腸道酵解異常；神經免疫因素等。

2.3 腸道微生態的紊亂-IBS （1）腸道微生態的紊亂-破壞腸黏膜屏障-IBS 致病菌侵襲人體需要突破黏膜的第一道生理屏障防線，而有益菌發揮著生物屏障的作用。有益菌主要通過受體競爭的方式或者通過產生有害物質抑制、殺傷致病菌，除此之外有益菌還可以用營養競爭等拮抗方式阻止致病菌的入侵。在兒童和成人患者的相關臨床研究中發現［14］，與健康對照組比較，IBS患者的腸道通透性明顯增加，這直接削弱腸黏膜的屏障功能。此外，作者已在上文提到，IBS患者腸道雙歧桿菌明顯減少，即IBS患者具有拮抗外襲菌作用的有益細菌數量明顯下降。雙歧桿菌作為人體腸道內極為重要的生理性細菌［15］，與其他生理性細菌構成了微生物群落，并與宿主共同構成了一個微生態系統。雙歧桿菌與其他厭氧菌一起有序地定植在腸黏膜表面，形成生物屏障，且其代謝產物可以形成化學屏障，阻止致病菌的入侵。而IBS患者腸道內有益菌減少，潛在致病菌增加，而且腸道定植抗力下降，腸黏膜屏障失去了抵御致病菌的能力。（2）腸道微生態的紊亂-腸道黏膜免疫異常-IBS：腸道微生態正常時能夠激活腸道固有防御機制從而產生適當的免疫反應，但若腸黏膜屏障損傷，腸黏膜的通透性增加，會導致致病菌容易通過腸黏膜而發生過度免疫，引起多種炎癥及免疫細胞的增多與活化，刺激平滑肌收縮，腸道蠕動加快而出現腹瀉癥狀，并且也會活化內臟感覺系統而出現腹痛癥狀［16］。臨床研究闡述了［17-20］IBS患者腸道組織中的炎癥和免疫細胞濃度增加，IBS患者胃腸道和外周血中的抗炎細胞因子水平改變，還有涉及免疫和炎癥反應相關基因多態性的改變。另有學者研究發現［21］，IBS患者結腸黏膜神經末梢的肥大細胞的數量明顯增加，而腹痛的程度與結腸內神經末梢肥大細胞數量密切相關。大量研究表明，IBS患者腸道黏膜存在持續低度炎癥反應和免疫系統的激活，腸道菌群失調與腸道黏膜免疫反應的改變具有潛在相關性。（3）腸道微生態的紊亂-腸道動力改變-IBS：遠端腸道內的菌群若因各種原因移位進入小腸，則會導致小腸內厭氧菌的過度生長，而小腸內細菌過度生長是腸道微生態紊亂的因素之一?，F有眾多實驗研究表明，小腸細菌的過度生長與IBS的關系密切。腸道內不同菌群會導致腸道動力異常。研究表明［22］，雙歧桿菌、乳酸桿菌及腸梭菌可使小腸移行運動復合波的周期縮短，而大腸桿菌會使其變長，腸道動力被抑制。并且，一方面細菌的發酵作用會產生氣體，另一方面IBS患者腸道動力被抑制，導致氣體排出減慢，故會出現腹脹的癥狀。此外，細菌的過度生長使腸腔內的結合膽酸分解為游離膽酸，膽鹽的缺乏影響脂肪吸收而導致腹瀉的癥狀。（4）其他：另外有文獻表明［23］，腸道微生態的紊亂會降低患者的痛閾，增高內臟感覺的敏感性而使患者產生腹部不適感。

3 IBS的微生態調整治療

3.1 微生態制劑的治療 微生態制劑包括益生菌、益生元與合生元。益生菌即雙歧桿菌、乳酸桿菌等具有生理活性作用的腸道原籍菌，為目前臨床多用。益生元為人體不消化或難以消化的成分，其作用在于刺激有益菌的活性，促進有益菌的繁殖。合生元是益生菌和益生元的組合制劑，或可再加入維生素、微量元素等。

微生態制劑的種類繁多，所含的微生物種類也不同。研究表明［24］，微生態制劑通過消化道進入小腸和結腸，并在其中繁殖，對抗病原菌，從而起到保護宿主的作用；微生態制劑還可以通過分泌黏蛋白、增強定植抗力、分泌細菌素等增強黏膜的免疫耐受，從而抵抗潛在病原菌，達到恢復腸道微生物穩態的作用。較多研究報道顯示微生態制劑能夠有效緩解IBS癥狀，作者上文中腸道微生態與IBS的相關論述也為此提供理論支持。

微生態制劑的作用存在菌株特異性，不同亞型的IBS需要不同的微生態制劑治療。以下是微生態制劑與IBS相關臨床研究的結果［25-28］：嬰兒雙歧桿菌35624可緩解總體癥狀和腹痛；短雙歧桿菌可緩解腹痛和腹脹；長雙歧桿菌可緩解腹痛和胃腸脹氣；嗜酸乳桿菌可緩解總體癥狀、腹痛和胃腸脹氣；嬰兒雙歧桿菌可緩解腹脹；植物乳桿菌可緩解腹脹和胃腸脹氣；干酪乳桿菌可緩解腹脹和胃腸脹氣；保加利亞乳桿菌可緩解胃腸脹氣；唾液鏈球菌嗜熱亞種可緩解胃腸脹氣；屎腸球菌可緩解總體癥狀；鼠李糖乳桿菌GG株、羅伊乳桿菌ATCC55730株、唾液乳桿菌UCC4331株結果均陰性；乳酸雙歧桿菌DN-173-010可緩解腹痛、腹脹和腹部不適；兩岐雙岐桿菌MIMBb75和大腸桿菌屬Nissle 1917（EcN）可緩解總體癥狀。

3.2 其他 其他關于調整腸道微生態的療法還有抗菌藥物的治療與糞便菌群移植。目前認為小腸細菌過度生長是腸道微生態紊亂的因素之一，且實驗研究表明［29］，利福昔明可顯著改善IBS癥狀，是治療IBS 有效且安全的抗菌藥物。糞便菌群移植是將供者的糞便菌群移入患者腸道內，促進有益菌生長，抑制、殺滅致病菌，從而重建腸道微生態系統，達到治療目的。

4 小結

IBS是臨床常見的慢性功能性胃腸疾病，較大程度地影響人們的生活質量，但其具體發病機制復雜多樣，尚未完全明確，治療成為難點。近年來，腸道微生態成為研究熱點，大量研究發現IBS患者存在腸道微生態紊亂、菌群失調，這為臨床上應用微生態制劑或抗菌藥物的治療方法提供一定的依據。盡管有眾多文獻對微生態制劑治療IBS的療效提供支持，但目前依舊缺乏大規模、多中心、前瞻性的研究。比如不同亞型的IBS分別使用何種微生態制劑，以及微生態試劑的長期治療效果與安全性等問題仍待解決。