血小板減少合并缺血性卒中的診治進展

張愛娟，高琳芝，張愛元

血小板減少癥常見有免疫性血小板減少（immune thrombocytopenia，ITP）、肝素誘發的血小板減少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）、血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）等。缺血性卒中患者急性期的治療涉及溶栓、血管內介入治療及抗血小板藥物等治療措施。目前國際上尚無針對合并血小板減少的缺血性卒中患者溶栓、介入、抗凝和抗血小板等治療的大型研究，指南中對此類患者的治療也無統一規范。本文對常見血小板減少癥的病因和機制，合并急性缺血性卒中的可能機制和治療經驗研究結果進行總結。

1 血小板減少癥病因

血小板減少癥分輕度、中度（4×104～ 1×105/mm3）和重度（＜4×104/mm3），主要病因有膿毒癥、藥物反應、ITP、HIT及TTP等。血小板減少可能有一定的閾值，ITP患者血小板在7×104/mm3～1×105/mm3可以維持凝血穩定性，血小板低于5×104/mm3，通常需要終止抗凝治療，而且ITP患者血小板低于1×104/mm3，也基本不發生皮膚以外的出血[1]。有動物實驗表明，小鼠血小板減少至正常的70%～80%仍可以維持凝血和止血功能[2]。

1.1 免疫性血小板減少 ITP的發生與抗血小板抗體有關，主要是抗血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa及Ⅰb-Ⅸ抗體，抗體激活補體，補體結合于血小板上，導致血小板被網狀內皮系統吞噬。目前對ITP相關的缺血性卒中發病機制尚不明確，ITP患者血小板計數通常低于正常水平，且血小板大小、形態異常，多數ITP相關的缺血性卒中者抗血小板抗體水平會升高，推測ITP本身即可能是缺血性卒中的少見原因。

有研究收集2002-2011年首次發生缺血性卒中的2185例患者資料后發現，ITP相關的綜合血栓栓塞事件發生率是4.1%，其中36.85%是＜45歲的青年患者，而男性占57.89%[3-4]。關于性別差異在ITP相關的血栓栓塞事件中的原因，有研究認為可能是X染色體對自身抗體的產生有一定影響，X連鎖基因對于維持和丟失免疫耐受至關重要[5]。兒童單純ITP患者常有前驅病毒感染、疫苗接種、幽門螺桿菌感染等誘因[6]。有研究認為ITP相關的血栓栓塞機制是血液中產生了血小板微顆粒（platelet microparticles，PMPs），這是血小板激活和破壞的結果，PMPs可以激活凝血酶和其他凝血因子，進而導致血管堵塞和血栓形成[7]。

對于ITP患者的治療，目前臨床上多推薦免疫抑制治療或者血漿置換方案，并且需要監測PMPs水平，如血小板低于1×104/mm3可以輸注血小板[1]。潑尼松治療后PMPs可降低，減量后若再次升高，可應用環孢素治療1～3個月，通?？墒筆MPs水平下降至正常水平[8]。慢性ITP患者血小板計數＜1×105/mm3可持續12個月以上。研究認為，對于慢性ITP患者，血小板3×104/mm3是治療閾值，治療包括高劑量的類固醇激素、靜脈應用丙種球蛋白、抗Rh抗體、利妥昔單抗、促血小板生成素類似物等藥物治療及脾切除[9]。

1.2 血栓性血小板減少性紫癜 TTP是一種血栓性、微血管病性血小板減少癥，可能為獲得性或先天性的常染色體隱性遺傳病。獲得性TTP可以由腫瘤、感染、自體免疫病、醫源性原因等誘發[10]。血管內皮損傷時可分泌不同大小的血管性血友病因子多聚體，其中超大的血管性血友病因子（ultralarge von Willebrand factor，ULVWF）多聚體是主要的致病因子，而T TP患者缺乏可降解ULVWF為正常大小的血管性血友病因子裂解酶（A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif 13，ADAMTS13）[10]。研究者認為，TTP患者先天性缺乏ADAMTS13或繼發性ADAMTS13被IgG中和，不能裂解ULVWF，因此可誘發血小板聚集、微血管血栓形成，進而可能導致缺血性卒中的發生[10]。急性獲得性TTP與人類白細胞抗原（human lymphocyte antigen，HLA）Ⅱ型DRB1*11/DRB1*15等位基因有相關性[11]。合并缺血性卒中的TTP患者在血栓最初形成時血小板可以正常，臨床診斷困難，有的患者溶栓后數天方出現貧血和血小板減少，通過測定ADAMTS13低活性和抗ADAMTS13抗體陽性可確診。臨床上TTP患者延遲診斷、治療是致命的，病死率幾乎90%，而血漿置換是首選治療方案[11]。

先天性TTP常有9號染色體q34編碼的ADAMTS13基因缺陷，致無法降解高黏附性的ULVWF，導致血小板性微血管血栓，進而導致缺血性卒中發生[10]。對于基因缺陷導致的先天性TTP患者，血漿輸入治療效果較好，輸血后血小板上升可穩定48 h以上，之后可繼續用達那肝素治療，治愈后的患者30%～40%在10年內會復發，通常遺傳性TTP和ADAMTS13活性＜3%者更易復發[10]。

1.3 肝素誘發的血小板減少 HIT是抗凝藥物相關抗體所致的血小板減少癥，由特異性IgG抗體引起，該抗體可識別血小板因子4（platelet factor 4，PF4），PF4結合于肝素或者其他聚陰離子，形成抗PF4/肝素復合體，引起血小板破壞，并發生血栓[12]。典型HIT（免疫介導的肝素誘導的血小板減少癥）通常發生在靜脈滴注普通肝素（unfractionated heparin，UFH）。大約1周后，少見于皮下注射低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），也有報道發生于骨科手術后或接受預防性抗栓藥物磺達肝葵鈉后，甚至是應用華法林時發生[12]。在急性缺血性卒中治療中使用UFH時，HIT發生率在西方國家是0.3%，在亞洲是3.1%，HIT發生率與肝素劑量關系不確切[13-14]。雙嘧達莫也可引起不典型的HIT，其發生率為3.9/100萬人，與其他藥物相比，雙嘧達莫導致的HIT發生的速度往往更快[15]。當應用肝素及其類似物的治療中出現血小板減少和血栓事件，就要懷疑HIT的可能性，研究認為測定PF4/H抗體陽性可確診為HIT，確診后應立即停用上述藥物[12]。

越嚴重的血小板減少，預示血栓形成的危險越大，與血小板減少＜30%的患者相比，血小板減少90%的患者，血栓的危險升高8倍[16]。HIT有神經系統并發癥者死亡率高，且并發癥往往是多發的血栓和多血管狹窄。文獻報道，在HIT相關卒中患者的尸檢中發現動脈血栓是富含血小板的白色血栓[17]。

阿加曲班是被FDA批準可以治療HIT的藥物，通常用法為靜脈滴注至患者血小板恢復正常。經治療后血小板常于肝素停用48 h內升高，4～14 d恢復正常，病情嚴重者可能恢復相對延遲[16]。研究顯示，易栓癥可持續4～6周，即缺血性卒中風險持續4～6周，PF4/H抗體清除需要85～90 d，35%患者血清陽性可持續1年[16-17]。另有研究顯示，對于HIT合并血栓患者行介入治療可增加動脈血栓風險[18]。有研究者認為，對于免疫相關的血小板減少患者，需及早啟動激素和血漿置換治療，嚴重HIT者需輸注血小板治療[19]。

2 血小板減少癥合并急性缺血性卒中的治療

目前，針對血小板減少癥患者合并缺血性卒中，或發現急性缺血性卒中有血小板減少情況時的治療，國內外尚無明確可供參考的指南。

2.1 靜脈溶栓 有研究中對生命體征穩定的伴有輕度血小板減少的急性缺血性卒中患者給予rt-PA靜脈溶栓（0.6 mg/kg）及血漿置換治療，患者預后往往良好，通常沒有癥狀性出血轉化[15]。有研究納入的2755例急性缺血性卒中溶栓患者中有10例血小板＜1×105/mm3，其中6例患者因凝血異常而發生顱內出血，但90 d隨訪時發現顱內出血并沒有影響患者預后[20]。目前，尚無指南對血小板減少的急性缺血性卒中患者的溶栓方案給出明確推薦[21-22]。血小板低于1×105/mm3是急性缺血性卒中靜脈內溶栓的禁忌證，但是根據2015年ESO和ASA指南推薦，在獲得凝血試驗和血小板計數結果之前，即可以開始rt-PA靜脈溶栓，但該推薦是基于患者沒有相關出血史的前提下[23-24]。2018年的一項研究對7533例急性缺血性卒中靜脈溶栓者進行血小板計數，有37例血小板減少合并急性缺血性卒中患者，這部分患者溶栓后，3個月的預后和死亡率無明顯增加，其中包括2例血小板＜5×104/mm3的患者，從而對目前＜1×105/mm3是溶栓禁忌證提出了質疑[25]。

目前，溶栓研究中對血小板減少癥患者的報道較少且少有詳細報道，但有針對性的病例報道對患者診療情況做了較詳細的介紹。有研究者報道了1例年輕女性系統性紅斑狼瘡合并網狀青斑和雷諾氏病的血小板減少患者，在進行免疫藥物治療時發生了右側大腦中動脈近端閉塞，rt-PA溶栓前NIHSS評分10分，血小板2.36×104/mm3，溶栓60 min后NIHSS評分降為3分，24 h后為0分，CT顯示對側頂葉小量出血，14 d后吸收，出血并未影響患者的預后[15]。另1例30歲女性，因為左上肢無力入院，入院時血小板正常，發病1 h行靜脈溶栓，溶栓后1 h癥狀改善，3 h再次偏癱加重，給予肝素抗凝，第4天血小板下降，抗PF4/H弱陽性，考慮HIP，停用肝素，給予達那肝素，但是第8天血小板繼續下降至2.5×104/mm3，測定ADAMTS13活性＜5%，診斷為TTP，行血漿置換后血小板恢復正常，1個月后患者左側上肢無力好轉出院，3個月后ADAMTS活性仍＜5%，抗ADAMTS抗體仍然陽性[11]。

2.2 機械取栓 有研究表明，HIT合并血栓的患者行介入治療可增加動脈血栓風險，一般應避免血管內治療[13]。對于ITP和TTP合并急性缺血性卒中，有研究者認為血管內治療是更好的措施，有報道對4例中度血小板減少患者（＞4×104/mm3）行機械取栓，均成功血管再通，沒有出血發生[1]。也有在血小板更低患者中成功取栓的報道，1例63歲女性急性缺血性卒中患者左側大腦中動脈閉塞，側支循環不良，溶栓前NIHSS 20分，既往患骨髓發育不良1年，有高血壓和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史，無抗凝和抗血小板藥物應用史，血小板計數為10 000/mm3，INR為1.69，病后3.5 h給予血管內治療，在操作中和操作后輸注血小板6個單位，術后5 h癥狀明顯改善，NIHSS降低至2分，53 h后頭顱MRI顯示有小的點片梗死，沒有出血[1]。對于有嚴重基礎疾病的血小板減少癥患者行取栓后預后多不良，比如1例52歲終末期的滋養細胞癌患者，預期存活時間3個月，化療中出現腦梗死，頸內動脈根部嚴重閉塞，病后1.5 h血管內治療，血管沒有再通，患者因腦出血死亡[1]。

2.3 抗血小板治療 目前對于急性缺血性卒中合并血小板減少的患者，其急性期治療和二級預防建議不給予抗血小板藥物。研究顯示，60歲以上且持續血小板減少患者每年致命性出血的發生率是13%，ITP的血栓并發癥可能比以往預期更嚴重，ITP患者的靜脈血栓事件也高于普通人群；對慢性ITP，若合并缺血性卒中，患者既有出血也有缺血發生的可能，是否抗血小板治療需要個體化評估[26]。高齡合并腦血管危險因素較多的患者容易發生缺血性卒中，如果合并血小板減少，出血風險增加，不建議給予抗血小板治療，但是在應用糖皮質激素和達那唑等藥物后，如果血小板計數恢復，啟用抗血小板治療后并沒有發現大的出血事件[1]。因此，目前有研究者認為對于免疫相關的血小板減少合并缺血性卒中患者，經過激素等治療，一旦血小板大致正常，啟用抗血小板聚集治療是必要的[18]。

綜上所述，血小板減少癥與急性缺血性卒中合并存在時，應及早診斷并正確處理，無論給予靜脈溶栓、抗凝還是抗血小板治療，均需評估患者的收益與風險，制定個體化的治療方案。未來研究方向需要更好地闡明血栓形成與并發癥的關系，收集更多的血小板減少癥合并缺血性卒中患者治療的相關數據，進行有效性和安全性的評估。

【點睛】對于血小板減少合并急性缺血性卒中的患者，除了針對血小板減少進行治療外，卒中急性期的溶栓、抗凝、血管內介入治療均無明確規范，臨床上應根據患者情況進行個體化治療。