腦小血管病認知功能障礙的腦網絡研究

杜靜，徐群

作者單位

1200127 上海上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科

2上海仁濟醫院中澳神經認知中心

3上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院健康保健中心

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是導致VCI的最常見原因，VCI起病隱匿，漸進發展，早期表現為執行和信息處理速度減慢，晚期可累及記憶、語言、視空間等多個認知領域，最終可能發展為癡呆[1-2]。CSVD導致的皮質下型VCI是最多見的VCI亞型，占VCI患病率的50%～70%，其病理機制目前仍不清楚，且缺乏特異性的治療方法，因此早期識別、診斷和干預尤為重要[3]。VCI的診斷需依賴于多領域的神經心理學評估以及影像檢查，2013年國際CSVD影像共識把新發皮質下小梗死、血管源性腔隙、血管源性腦白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮作為CSVD的結構影像學標志物[4]。這些標志物反映了CSVD的局部腦實質損傷，雖然性質各異，但它們之間存在相互聯系，均反映了CSVD內在的微血管病變，因此將CSVD看成一個動態的全腦疾病將更有意義[5]。

眾多研究表明，傳統的CSVD結構影像學標志物與患者的認知功能減退存在一定相關性，但這種相關性較弱，不同的研究結果也并不一致，且各種標志物與CSVD認知功能損害之間缺乏特異性，既不能完全解釋CSVD所導致的各種臨床表現，也不能預測病程發展[6-10]。因此，尋找與認知功能直接相關，敏感有效并能全面反映病程的影像學標志物是CSVD認知研究亟待解決的問題之一。腦網絡是大腦結構和功能的映射，有研究者認為，大腦的高級認知功能與腦網絡密切相關[11-12]。傳統的MRI標志物注重局部腦區損傷，腦網絡構建更注重對不同結構損傷帶來的改變進行全腦信息整合，對于理解CSVD認知功能障礙的發生發展機制有重要意義。在此基礎上，通過構建腦網絡來研究認知功能障礙的各種方法應運而生。

1 腦網絡分析的理論基礎

大腦系統是一個強大的復雜網絡，可以從微尺度（microscale）、中間尺度（mesoscale）和大尺度（large-scale）層面進行研究，3者分別對應神經元、神經元集群及大腦腦區水平。由于技術限制，目前多采用多模態MRI對大尺度網絡進行研究[13]。腦的結構和功能網絡具有“經濟的”小世界特性，所謂的小世界屬性是復雜網絡的一種中間狀態，是功能整合和功能分化的平衡，即整體協作和局部專注有機統一的工作模式[14-15]。構建網絡分為以下3步：第一，以特定腦區定義腦網絡的節點；第二，以腦區間的結構或功能連接定義節點之間的邊；第三，構建二值化或加權化的結構或功能連接矩陣，最終得到不同閾值下的大腦結構和功能網絡參數[16]。結構連接主要是通過確定性或概率性纖維跟蹤技術確定的網絡節點之間的白質纖維連接情況，功能連接則是通過皮爾森相關、偏相關、同步似然性等方法得到網絡節點的神經活動信號之間的統計關系。圖論是用于分析和量化這種大尺度腦網絡的數學工具，其將復雜的大腦系統抽象成簡單的幾何圖形表征，在此基礎上計算相應的拓撲屬性[17-19]。對腦網絡的拓撲描述主要包括聚類系數（clustering coefficient，Cp）、最短路徑長度（shortest path length，Lp）、整體效率（global efficiency，Eglob）、局部效率（local efficiency，Eloc）、網絡強度和節點效率（nodal efficiency）等。

1.1 結構性腦網絡 M R I 彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是目前唯一可以無創追蹤腦白質纖維并反映其解剖連通性的方法。先前的DTI研究發現，CSVD導致認知功能障礙的原因可能是重要的腦白質纖維束受到廣泛損傷，完整性被破壞[20]。相比于正常對照人群，CSVD患者DTI參數的各向異性分數（fractional anisotropy，FA）下降、平均彌散度（mean diffusivity，MD）升高，不同部位的腦白質損傷會導致不同領域的認知功能損害[21]。

基于DTI的大規模網絡分析研究目前還較少。有研究表明全腦網絡效率和血管危險因素之間存在顯著的相關性，CSVD白質纖維束的損傷會導致連接皮質和皮質下區域的復雜網絡的破壞，并能引起CSVD的認知改變，而網絡屬性的破壞可能是其結構損傷和認知損害相關的原因[22]。Andrew J.Lawrence等[23]通過確定性纖維追蹤構建腦網絡，發現與正常對照組相比，CSVD患者全腦信息整合和局部信息處理均受到廣泛損傷，表現為全腦和局部網絡效率和強度顯著降低，且網絡破壞的程度與CSVD的嚴重程度有很好的一致性。有研究顯示結構網絡在CSVD傳統的結構損傷和認知損害之間起一定的中介作用，也就是說，雖然不同CSVD的結構損傷各異，但很可能都是通過破壞整體網絡而最終導致認知功能損害。這一研究提示，網絡分析能夠對不同性質的病變進行全面整合和量化，網絡破壞的程度可能成為未來發生癡呆風險的預測因子。Anil M.Tuladhar[24]構建了436例CSVD患者的DTI結構性腦網絡，隨訪5年后有32例新發癡呆，而這些患者在基線時就已經表現出了網絡屬性的異常（包括結構網絡強度、網絡整體效率以及局部效率的降低）。該縱向前瞻性隊列研究提示，較低的全腦網絡效率與血管性癡呆發生風險的增加獨立相關，而在該隊列人群中，傳統的MRI標志物雖然也與CSVD認知損害相關，但卻不能預測癡呆的發生。這項研究強調了腦網絡的破壞對于CSVD認知功能障礙的發生發展至關重要，結構網絡屬性有望成為CSVD病程發展的預測標志物[24]。

1.2 功能性腦網絡 靜息態功能磁共振（resting- state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是構建功能性腦網絡的主要影像技術之一，它通過血氧水平依賴（blood oxygen level-dependent，BOLD）信號來間接測量神經元活動，并根據腦區之間的自發低頻波動的強度和同步性來反映各個腦區的內在連接和信息交流[25-26]。功能網絡的各個腦區之間可能并沒有明確的結構連接，但卻在完成各種認知任務時內在配合。功能連接異常在CSVD中可能與認知功能障礙相關[27]。這些功能網絡主要包括：背側注意網絡（dorsal attention network，DAN）、額頂控制網絡（frontoparietal control network，FPCN）以及默認網絡（default mode network，DMN）等[26]。CSVD患者認知功能改變可能與這些功能網絡受損有關[28-29]。

研究發現，CSVD的DMN功能連接出現異常，任務狀態下去激活程度降低[29-30]。主要表現為DMN的功能連接強度廣泛降低，前DMN（內側前額葉皮層）自發性低頻振蕩的振幅減小，后DMN（后扣帶回和海馬）中振幅增加，這種現象或與后DMN的補償機制有關[30]。FPCN的功能連接受損也有報道，正常老年人在完成目標任務時，背外側前額葉與FPCN的其他區域功能連接增強，而在CSVD患者中并未觀察到這種增強，說明FPCN的網絡受損會帶來相應的認知損害[31]。Marco Duering[32]在研究CSVD患者信息處理速度下降時，用探索性的貝葉斯網絡分析來確定與信息處理速度相關的網絡，發現該網絡主要涉及左半球大腦的白質區域，這項發現支持了左半球在處理速度任務中的突出作用。此外該網絡強調了額葉-皮質下神經元環路的重要性，特別是背外側前額葉和扣帶回在CSVD認知功能障礙中的重要性。Yongqiang Yu等[33]發現皮質下型VCI患者的功能腦網絡在一定閾值范圍內仍顯示出小世界屬性，但網絡整體效率和局部效率降低，說明全腦及局部信息傳遞的效率降低；最短路徑長度增加，聚類系數降低，說明網絡中信息交流的能耗變大。網絡屬性損害的區域主要在額顳葉和皮質下區域，這與過去研究中額葉皮質下環路受損的結果一致[34-35]。與Yongqiang Yu等的研究結果相似，Linqiong Sang等[36]在研究腦網絡與皮質下型VCI關系時發現，腦網絡屬性在血管性癡呆組、VCI非癡呆組及健康對照組之間存在顯著差異，且隨著認知功能障礙的加劇，網絡的拓撲結構逐漸中斷，全腦網絡效率、局部效率和聚類系數降低，網絡平均路徑增加。功能連接受損的區域主要涉及眶額葉、頂葉和顳葉皮質以及基底節，以前額葉和顳葉最為顯著。此外，一項關于AD的研究發現，結合圖論與基于靜息態功能網絡連接分析的高效機器學習方法可能預測MCI向AD的轉化，這為CSVD認知功能減退的功能性網絡研究提供了新的方向[37]。未來，利用腦網絡指標對CSVD人群進行模式識別和分類，預測個體VCI風險、進展及預后或將成為可能。

2 結構性腦網絡和功能性腦網絡比較

結構性腦網絡和功能性腦網絡都能夠用來評估腦網絡的完整性，腦結構是腦功能執行的基礎，腦功能可反映腦結構的損害，二者既存在區別又相輔相成，并非單向的因果關系。在Andrew J.Lawrence等[38]最新的一項研究中，比較了健康對照人群和CSVD受試者腦結構和功能網絡測量的敏感性，并對部分患者進行了MRI重掃以判斷結構性腦網絡和功能性腦網絡測量的可重復性。研究結果發現結構性腦網絡屬性能夠檢測出CSVD患者和正常對照人群的差異，而功能性腦網絡在二者之間則沒有差異；另外，結構網絡測量在這2種情況下都是高度可重復的，相比之下，功能網絡測量重復性欠佳[38]。這些結果提示結構性腦功能網絡可能對CSVD認知功能減退的預測更加敏感和可靠。這與Thomas Welton等[39]在正常人群中研究結構性和功能性腦網絡的可重復性結果一致。目前對結構性和功能性網絡之間的比較還在進一步的研究中，靜息狀態下腦活動的生理意義并不是很清楚，加之缺乏實質性的結構關系，可能是導致上述功能性網絡結果不顯著的原因之一，另外，網絡的分析方法以及閾值的選定也都可能影響最后的結果，因此還需要更多的研究來驗證。

綜上所述，腦網絡屬性具有傳統影像學標志物所不及的優勢，將結構性腦網絡和功能性腦網絡進行整合的復雜網絡分析將為研究者提供更全面的視角來探索CSVD認知功能障礙的機制。隨著大尺度腦網絡分析在CSVD人群研究逐漸深入，越來越多的研究已經證實，結構和功能網絡的屬性破壞與CSVD認知功能減退密切相關，這為CSVD早期識別和診斷提供了可能。但是，目前的研究多為橫斷面分析，尚不能解釋網絡損害與認知功能減退的因果關系，未來需要更多的縱向研究來證明腦網絡在CSVD認知障礙病程中的作用，明確CSVD認知障礙病程進展的可靠標志物，實現診斷和干預左移的目標。

【點睛】本文對CSVD認知功能障礙的結構和功能腦網絡研究進展進行綜述，為CSVD認知功能障礙進程的影像學標志物研究提供方向。