脂蛋白相關磷脂酶A2與腦梗死患者頸部動脈粥樣硬化斑塊的關系

嵇朋，屈雪萍，周衡

動脈粥樣硬化性腦梗死是腦梗死中最常見的類型。脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoproteinrelated phospholipase A2，Lp-PLA2）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一個新預測因子，它參與炎癥反應及動脈粥樣硬化斑塊形成、發展及最終破裂的整個過程[1-3]。國內關于腦梗死患者血清Lp-PLA2與頸部動脈粥樣硬化斑塊關系的報道較少，本研究通過血清Lp-PLA2、超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平的測定，分析Lp-PLA2、hs-CRP與腦梗死患者頸部動脈粥樣硬化斑塊的關系。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 研究對象為2017年1月-2018年3月鄭州市第三人民醫院神經內科收治的腦梗死患者，另外選擇同期在醫院體檢的無腦梗死患者作為對照組。納入標準：①經頭顱MRI、腦動脈MRA確診的首次發病72 h內的急性腦梗死的患者，診斷標準符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的腦梗死定義[4]；②年齡20～85歲；③根據急性卒中治療低分子肝素試驗（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型進行病因分型，明確為大動脈粥樣硬化性腦梗死的患者；④NIHSS 評分≥3分。排除標準：①腦梗死至靜脈采血時間超過72 h者；②溶栓治療的患者；③出血性、心源性、腫瘤性、動脈炎性、靜脈性、凝血功能異常及腦動脈先天發育異常的腦梗死；④伴嚴重的心臟、肝腎功能不全、風濕免疫等系統性疾病；⑤因義齒較多、體內置有金屬、幽閉恐懼癥等不能完成MRI檢查者；⑥一周之內服用過他汀類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物的患者[5]。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 病例資料 收集病例組及對照組的病例資料，如性別、年齡、吸煙（連續或累計吸煙6個月或以上）、飲酒（每日飲酒合酒精1.3 g以上）、BMI、高血壓（≥130/80 mm Hg）[6]、糖尿病[7]、脂代謝紊亂等一般資料和血管危險因素。

1.2.2 標本的采集與檢測 采集受試者靜脈血2 ml，病例組于入院后的次日清晨空腹采集，健康對照組于體檢當日清晨空腹采集，4 ℃下放置30 min，以1500 r/min離心10 min，分離血清。Lp-PLA2采用酶聯免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）檢測，試劑盒由天津康爾克生物技術有限公司生產提供，操作由中心實驗室完成。hs-CRP采用免疫比濁法檢測，試劑盒購自北京九強有限公司，由中心實驗室檢測人員按照試劑盒說明進行操作。其余常規生化檢測指標應用日本羅氏全自動生化分析儀，由生化室檢測人員完成。

1.2.3 超聲檢查 應用美國GE公司LOGIQ E9彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率9 MHz。檢查方法：被檢者取仰臥位，頸后墊薄枕，頭部稍抬高，充分暴露頸部，頭略偏向對側，自頸動脈近心端開始，逐漸向遠心段依次掃描雙側頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈、椎動脈、鎖骨下動脈及無名動脈。測量動脈內中膜厚度（intimal medial thickness，IMT），觀察內膜是否光滑、有無粥樣硬化斑塊及斑塊形態、特點。所有超聲檢測均由超聲科5年以上工作經驗的專業人員操作。

1.2.4 分組方法 根據病例組頸部血管超聲顯示動脈IMT及斑塊性質的不同分為無斑塊組、穩定性斑塊組、易損斑塊組。

頸動脈硬化斑塊評定標準：IMT≥1.5 mm，凸出于血管管腔內或局限性內膜增厚高于周邊IMT的50%[8]。綜合分析斑塊形態學、內部回聲及表面纖維帽的完整性，將斑塊分為：①扁平斑塊：局部輕微增厚、隆起，表面纖維帽完整、連續，呈均勻低回聲；②硬斑塊：斑塊為強回聲，部分可伴有聲影；③軟斑塊：斑塊凸出于管腔，呈低回聲；④混合斑塊：內部回聲呈低回聲、強回聲混雜信號；⑤潰瘍型斑塊：表面纖維帽破裂、不連續，呈“火山口”征。將扁平斑塊、硬斑塊納入穩定性斑塊組；將軟斑塊、混合斑塊和潰瘍型斑塊納入易損斑塊組[9]。

1.3 統計學處理 所有數據處理采用SPSS 22.0統計學軟件，資料均進行正態分布檢驗及方差齊性檢驗，計量資料符合在正態分布，采用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，檢驗水準α=0.05；計數資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。多組間比較采用單因素方差分析（F檢驗），組間兩兩比較采用Bonferroni法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 研究共納入243例符合入組標準的腦梗死患者作為病例組，同期納入對照組120例。病例組及對照組的性別、年齡、吸煙、飲酒、BMI、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂差異無統計學意義；病例組與對照組之間血清Lp-PLA2、hs-CRP水平比較差異有統計學意義。

2.2 不同性質斑塊組比較結果 病例組頸部動脈無斑塊組16例，有斑塊的患者227例，其中穩定斑塊組57例，易損斑塊組170例。無斑塊組Lp-PLA2、hs-CRP水平分別為（143.67±12.35）ng/mL、（9.54±0.47）mg/L；穩定斑塊組Lp-PLA2、hs-CRP水平分別為（162.96±11.34）ng/mL、（10.82±0.53）mg/L；易損斑塊組Lp-PLA2、hs-CRP水平分別為（197.79±32.56）ng/mL、（12.86±1.67）mg/L。穩定斑塊組（P=0.013）和易損斑塊組（P=0.004）Lp-PL A2水平高于無斑塊組；易損斑塊組Lp-PLA2水平高于穩定斑塊組（P=0.007），差異均有統計學意義。易損斑塊組血清hs-CRP水平高于穩定斑塊組（P=0.029）及無斑塊組（P=0.037），差異有統計學意義。

3 討論

已有大量的臨床研究表明炎癥因子的表達失調在腦血管動脈粥樣硬化中起到重要的作用，在動脈粥樣硬化斑塊的發生、發展及其穩定性喪失、破裂過程中，均有不同的炎癥因子參與其中[1，10-11]。Lp-PLA2具有促進炎癥和動脈粥樣硬化的作用，在血管壁內與LDL-C相結合，尤其是小的LDL-C顆粒可產生氧化性脂肪酸和溶血素等強烈的炎癥因子，促進炎癥及動脈粥樣硬化的發生與發展，在易損斑塊的形成過程中起重要作用，而且可能是判斷心腦血管病預后的因素[12]。hs-CRP是一種由肝細胞合成的急性時相蛋白，當微生物、致病菌入侵人體或產生組織損傷時，hs-CRP會被大量分泌出，對炎性反應的發生具有較高的敏感度[13]。腦缺血發生后，刺激肝臟合成hs-CRP，激活補體，促進炎癥反應，導致血管內皮功能障礙，脂蛋白的異常沉積，從而促進頸動脈粥樣硬化斑塊的形成。

有研究表明，Lp-PLA2水平是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的獨立危險因素，還可以預測腦梗死患者的預后及復發風險[14]。hs-CRP和Lp-PLA2與心腦血管的內皮損傷及動脈粥樣硬化的形成有關[11，15]。此外，Lp-PLA2的水平與視網膜靜脈擴張有關，也是腦小血管病變的標記物，為亞臨床心腦血管動脈硬化的研究提供了方向[16]。本研究發現腦梗死患者的血清Lp-PLA2、hs-CRP水平高于對照組，血清Lp-PLA2水平在穩定斑塊組和易損斑塊組明顯高于無斑塊組，血清Lp-PLA2水平在易損斑塊組高于穩定斑塊組，提示Lp-PLA2與頸部動脈不穩定性斑塊的形成有關。本研究中，血清hs-CRP水平在易損斑塊組高于穩定斑塊組與對照組，兩者之間差異有統計學意義。既往研究表明，Lp-PLA2和hs-CRP水平與頸部動脈不穩定性斑塊的形成相關[17-18]。本研究與既往研究結果相一致，從臨床角度證實了hs-CRP與腦動脈粥樣硬化密切相關。

本研究樣本量較小，入選的對照組患者的例數少，基礎疾病較多，高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂等傳統的血管危險因素在腦梗死組和對照組間沒有顯著差異，導致結論可能有一定的偏頗。研究內容有一定的局限性，沒有具體分析LDL-C等其他因子與Lp-PLA2的關系，有證據表明，Lp-PLA2在動脈粥樣硬化病理過程中的作用可能取決于與其結合的脂蛋白類型，只有與LDL相關的Lp-PLA2才會促進炎癥及動脈粥樣硬化斑塊的形成，而與HDL-C相關的Lp-PLA2則發揮抗炎和抗動脈粥樣硬化的作用。因此，Lp-PLA2與不同類型的脂蛋白的關系及具體的作用機制有待進一步研究。

【點睛】本研究通過病例對照分析顯示腦梗死患者血清Lp-PLA2及hs-CRP水平高于無腦梗死組，且Lp-PLA2和hs-CRP水平與腦梗死患者頸部動脈粥樣硬化斑塊的發生和進展有關。