腦小血管病相關頭暈癥狀的研究進展

趙弘軼，劉宇，黃勇華

隨著神經影像學的不斷進步和老齡化社會的到來，國內外醫學研究者對腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的重視程度越來越高[1-2]。我國的CSVD發病率居高不下[3]。近年來，CSVD的嚴重程度與頭暈癥狀的關系在研究中逐漸受到重視，CSVD成為頭暈診療的研究熱點之一[4]。

頭暈是一個非特異的總體名詞，用于描述具有平衡失調特征的所有異常感覺[5]。頭暈是臨床最常見的癥狀和主訴之一，其概念可分為眩暈、頭昏、失平衡和暈厥前狀態4個方面[6]。頭暈的病因眾多，臨床醫師在門診、急診中明確頭暈病因難度較大，在一定程度上影響了頭暈的治療效果[7]。隨著CSVD研究的深入開展，CSVD相關頭暈癥狀的報道逐漸增多，擴展了臨床工作中頭暈的診療思路。

1 腦小血管病與頭暈的關系

Sandra Okroglic等[8]連續收集223例散發型CSVD患者，發現CSVD患者存在眩暈的比例高達17%，且額葉、顳枕葉和基底節區的腦白質病變或腔隙性腦梗死與眩暈發生關系密切。我國臺灣地區的研究也認為腦白質疏松與頭暈或眩暈有相關性，在研究者所連續納入的170例成年就診患者中，存在頭暈主訴的患者頭顱MRI腦白質疏松比例高達35%，而不存在頭暈主訴的患者腦白質疏松比例僅有18%，差異有統計學意義[9]。Hena Ahmed等[10]2015年在意大利和英國兩個中心連續納入122例老年頭暈患者，每位患者均行頭顱MRI檢查并根據腦白質損害評定量表（Fazekas）評分評估CSVD嚴重程度，經神經科和耳鼻喉科檢查后按照明確原因性頭暈和不明原因性頭暈將患者分為兩組。結果發現明確原因性頭暈組患者以輕、中度CSVD患者為主，不明原因性頭暈組患者以重度CSVD患者為主。該研究組進一步連續納入腦血管門診60例以慢性頭暈為主訴的老年患者，頭顱MRI檢查的結果再次印證了明確原因性頭暈以輕中度CSVD患者為主、不明原因性頭暈以重度CSVD患者為主。更進一步發現，外周前庭功能受損主要見于輕中度CSVD患者，而中樞性前庭功能受損在各種程度CSVD患者中差別不大。這進一步說明重度CSVD患者本身即可產生頭暈癥狀。研究者再次強調了對老年慢性頭暈患者常規行頭顱MRI檢查以明確腦小血管損傷嚴重程度的必要性及CSVD相關頭暈患者的初步診斷標準[11]：①影像學高負荷；②沒有臨床和實驗室證據證明前庭疾病；③輕微步態和姿勢異常。這一觀點在其他的文獻中也得到肯定，例如良性發作性位置性眩暈專病門診的報道顯示，約70%患者存在腦白質病變，提示CSVD在頭暈患者中應得到更多的重視[12]。

相較于CSVD直接引起頭暈癥狀，CSVD在其他疾病引起頭暈癥狀過程中起到的間接作用則更早被發現。2005年Eva Grips等[13]發表于Stroke的研究納入34例急性小腦梗死的住院患者，以入院當天和發病后14 d為觀察點，發現頭暈癥狀在小腦梗死患者中普遍存在，并且在小腦梗死面積相差不大的患者中，幕上腦白質病變的嚴重程度與頭暈癥狀密切關聯，Fazekas評分與頭暈嚴重程度正相關。2017年英國利物浦醫院的研究者納入108例急性小腦梗死患者，觀察發現在梗死面積長徑＞2 cm的患者中，發病3個月后幕上CSVD嚴重程度與頭暈癥狀密切相關，而這種相關性并沒有發生在小腦梗死面積較小的患者中。研究者認為小腦梗死患者3個月后的功能恢復有助于減輕頭暈癥狀，但在CSVD患者中該代償被破壞，這可能是伴有較嚴重CSVD的小腦梗死患者頭暈恢復欠佳的原因[14-15]。

跌倒和失平衡也在CSVD患者中較常見，既往有研究發現老年CSVD患者失平衡比例超過20%[6，16]。北京協和醫院的研究發現CSVD患者失平衡主要表現在360°轉身、輕推試驗、坐位起立等[17]。Robert W．Baloh等[18]對27例失平衡患者和對照組行頭顱MRI檢查和Tinetti平衡與步態量表評估，發現失平衡組患者的幕上腦白質損害嚴重程度顯著高于對照組，其病理改變主要是皮層下小動脈硬化指數（1-血管內徑/外徑）明顯上升。

相較于散發型CSVD的研究，頭暈癥狀在遺傳性CSVD的表現往往更加明顯。耿德勤團隊報道了一個Notch3基因突變的伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）家族，先證者為44歲女性，39歲時就診，主訴即為進展性頭暈；該患者的侄子26歲，盡管沒有神經科陽性體征出現，但也存在明顯的頭暈主訴[19]。我國一項收集了52例平均年齡42．43歲的CADASIL患者的報道顯示，存在頭暈癥狀的病例約占25%，高于同齡散發CSVD人群[20]。

2 腦小血管病所致頭暈的可能機制

CSVD引起頭暈癥狀的機制研究也隨著臨床研究取得進展。盡管尚未完全探明，但研究者普遍認可散在分布于額葉、顳葉、頂葉等部位的“前庭皮層”結構的存在[21]，而CSVD的進展引起前庭皮層及相關網絡結構的受累可能是發生頭暈的原因[22]。與之類似，Hena Ahmed等[10]也提出CSVD患者可能出現皮層-皮層下離斷綜合征。在基底節區受到累及的CSVD患者當中，頭暈的出現可能更多地與前庭功能受損有關，患者在前庭-眼反射中往往出現顯著的固視抑制率下降，眼震電圖中表現為明顯增多的掃視性震蕩，從而造成暈動和不穩感覺的出現[23-24]。此外，中樞神經系統神經炎癥反應是CSVD最早被發現的病因之一，CSVD患者皮層下腦白質內有大量的星形膠質細胞增生，并造成血腦屏障破壞，被推測是患者跌倒和失平衡發生的原因[18]。

從中樞系統性以外的因素來看，L．Ulvil等[25]采集了出現不明原因性頭暈的CSVD患者及年齡性別匹配的正常對照人群的外周血氧化應激生物標志物（即晚期氧化蛋白產物、血漿鐵還原能力和血漿總硫醇）含量水平，結果顯示出現不明原因頭暈的CSVD患者外周血晚期氧化蛋白產物顯著高于正常對照組，而血漿鐵還原能力和血漿總硫醇水平顯著降低，研究者認為氧化應激和氧化還原不平衡可能在CSVD相關性頭暈的發生中起一定作用。

CSVD在急性小腦梗死患者引起頭暈癥狀過程中所起間接作用的機制，也隨著神經影像學技術的應用取得了突破。P．Bugalho等[26]2007年利用DWI比較常用表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC），發現CSVD患者側腦室旁白質的慢性缺血損害與同側額葉ADC增高及對側小腦ADC降低有關，造成小腦低灌注。提示慢性缺血等CSVD的進展可以損害額葉與小腦的連接纖維并使患者出現步態不穩和頭暈癥狀。Alexander Shaefer等[27]2014年利用靜息態f M RI發現既往有CSVD病史的患者在靜息狀態下，額顳葉網絡結構連接減少而小腦區網絡結構連接代償性增多，也可以解釋CSVD與急性腦梗死患者頭暈預后有關。以上研究也印證了Zeljka Calic等[14]認為的CSVD患者影響急性小腦梗死頭暈癥狀恢復的假設。

鑒于CSVD研究的進展和老齡化社會的到來，盡管也有報道CSVD與頭暈的發生情況無關，但更加細致的研究提示CSVD的確在一類有代表性的頭暈患者的發病過程中起重要作用，此類患者往往是老年、慢性、孤立、原因不確定的頭暈患者[28]。各類型頭暈就診人數的不斷上升給各國各地區門急診醫師的診治思路提出了新的要求，以往以耳鼻咽喉科檢查為主導的診療方式是否需要改變也引起了研究者的廣泛討論[12]。考慮到目前已有文獻報道多酚制劑、舒洛地特、抗血小板治療等用于CSVD防治的藥物對頭暈癥狀的有效治療，不少研究者認可預防CSVD作為應對急性小腦梗死頭暈癥狀預后的方法[22，25，29]。目前的研究提示醫師有必要對疑似CSVD相關性頭暈患者行頭顱MRI檢查，并尋求有效的治療方法來減輕患者頭暈癥狀。